Поиск по сайту
- Вы здесь:
-
Главная
-
Медицинские автомобили
-
book
-
Группы крови человека
- Системы Lutheran и Lewis
Наш блог
Это странная ситуация: вы соблюдали все меры предосторожности COVID-19 (вы почти все время дома), но, тем не менее, вы каким-то образом простудились. Вы можете задаться...
Как диетолог, я вижу, что многие причудливые диеты приходят в нашу жизнь и быстро исчезают из нее. Многие из них это скорее наказание, чем способ питаться правильно и влиять на...
Овес-это натуральное цельное зерно, богатое своего рода растворимой клетчаткой, которая может помочь вывести “плохой” низкий уровень холестерина ЛПНП из вашего организма....
Если вы принимаете витаминные и минеральные добавки в надежде укрепить свое здоровье, вы можете задаться вопросом: “Есть ли лучшее время дня для приема витаминов?”
Ты хочешь жить долго и счастливо. Возможно, ты мечтал об этом с детства. Хотя никакие реальные отношения не могут сравниться со сказочными фильмами, многие люди наслаждаются...
Приседания и выпады-типичные упражнения для укрепления мышц нижней части тела. Хотя они чрезвычайно распространены, они не могут быть безопасным вариантом для всех. Некоторые...
Ученые из Стэнфордского университета разработали программу предсказывающую смерть человека с высокой точностью.
Глава Минздрава РФ Вероника Скворцова опровергла сообщение о падении доходов медицинских работников в ближайшие годы. Она заявила об этом на встрече с журналистами ведущих...
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения озвучила тревожную статистику. Она касаются увеличения риска острой кардиотоксичности и роста сопутствующих осложнений от...
Соответствующий законопроект внесен в палату на рассмотрение. Суть его заключается в нахождении одного из родителей в больничной палате бесплатно, в течении всего срока лечения...
Системы Lutheran и Lewis
Анти-Ьеа
Следует подчеркнуть, что антитела анти-Ьеа реагируют одинаково активно с эритроцитами Le(a+) независимо от того, к какой группе по системе АВО последние относятся. В противоположность этому антитела анти-Ьеь не столь однотипны. Некоторые из них реагируют предпочтительно с эритроцитами Le(b+) группы 0(1) и А2(П), другие - с эритроцитами Le(b+) группы А^П), В(Ш) и A1B(IV).
Miller и соавт. [166] наблюдали, что слюна доноров, имеющих антитела анти-Ьеа, содержит субстанции А, В и Н, но лишена субстанций Lea и Leb.
Некоторые сыворотки антаьЬеа гемолизируют эритроциты Le(a+) в присутствии комплемента и могут быть использованы в реакции связывания комплемента.
Обработка эритроцитов протеолитическими ферментами усиливает реактивность сывороток Lewis, в том числа анти-Ьеа.
Преципитины анти-Le3, реагирующие со слюной лиц Le(a+), несекрети-рующих АВН, описаны Ueyama [229, 230], Furuhata и Ueyama [80]. Антитела были найдены в сыворотках кур, интактных и после инъекций слюны несекреторов 0(1) группы.
Преципитирующие и агглютинирующие сыворотки анти-Ьеа получены от кур [267, 80], кроликов [47, 114, 145] и коз [130, 156, 158] иммунизацией слюной несекреторов, содержимым овариальных кист несекреторов [27, 47, 114] или эритроцитами кролика, нагруженными субстанцией Lea сыворотки человека [145 ].
Анти-Ьеь^
Как и анти-Ьеа, большинство встречающихся антител анти-Leb относится к IgM неиммунного происхождения. Они являются комплементсвязывающими и нередко их выявляют как слабые сопутствующие антитела в сыворотках, содержащих сильные антитела анти-Ьеа.
В большинстве случаев антитела анти-Ьеь находят у людей группы Afll) или A1B(IV), реже - у людей 0(1) и В(Ш) (Kissmeyer-Nielsen [132]), что связано с неодинаковым распределением на эритроцитах этих лиц вещества Н. В свою очередь сыворотки анти-Ьеь часто содержат некоторое количество антител анти-Н. В силу структурного сходства антигенов Leb и Н эти антитела реагируют особенно сильно с эритроцитами O(I) и А2(П), а слюна, нейтрализующая антитела анти-Ьеь, также ингибирует антитела анти-Н.
Описаны 2 формы антител анти-Ьеь: LebH и LebL [41, 53, 54, 210].
Анти-Ьеьн
Антитела анти-Ьеьн реагируют с эритроцитами Le(b+) 0(1) и А, но не Le(b+) А,(И) и В(Ш). Антитела анти-Ьеьн нейтрализуются слюной людей Le(a-b+) и, что примечательно, слюной людей Le(a-b-) секреторов АВН. Иными словами, анти-Ьеьн могут быть нейтрализованы слюной, которая содержит субстанцию Н или Leb + Н, отсюда название - анти-Ьеьн. 'щ(
Антитела анти-Ьеьн направлены преимущественно к олигосахаридам типа 1 Н, которые присутствуют на эритроцитах 0(1) и А2(П).
На эритроцитах А,(П), В(Ш) и A1B(TV) олигосахаридные цепи типа 1Н закрыты иммунодоминантными сахарами А или В, поэтому недоступны для антител анти-Ьеьн.
Анти-Ьеьн не агглютинируют эритроциты Le(a-b-) АВН-секреторов, которые несут олигосахариды типа 1 Н, т. е. антигены Led, с которыми анти-Ьеьн не связываются, однако ингибируются слюной Le(a-b-) секреторов, как упоминалось вьппе. P*Bird [32, 33] высказал предположение, что антитела анти-Ьеьн могут быть представлены смесью aHTH-Leb+H15 по аналогии с антителами анти-A+Aj и анти-Н+Нг Kissmeyer-Nielsen (цит. по [197]) нашел 2 сильные сыворотки анти-Н у лиц Le(a+b~), которые в подтверждение этой идеи реагировали и с эритроцитами 0(1) Le(a+b-), и с эритроцитами 0(1) Le(a-b-). Wiener и соавт. [235] также считают, что антитела анти-Hj близки по специфичности к анти-Ьеьн.
Kornstad [135] нашел, что антитела лиц Le(a+b-) имеют больший аффинитет к антигену Н, чем к Leb, а антитела лиц Le(a-b-) - больший аффинитет к Leb, чем к Н. На этом основании им высказано предположение о существовании широкой палитры антител: от чистых анти-Н через промежуточные формы анти-H(Leb) и анти-Ьеь(Н) до чистых анти-Ьеь.
Анти-1Ьеьн
Tegoli и соавт., 1971 [225] нашли в сыворотке человека AjLe(a-b-) антитела анти-1Ьеьн, которые реагировали с эритроцитами Le(a-b+) группы 0(1) или А2(П) только в том случае, если эритроциты были I+, что и послужило поводом обозначить их специфичность как анти-1Ьеьн. Второй случай анти-1Ьеьн описали Branch и Powers в 1979 г. (Issitt, Anstee [115 J).
Антитела анти-1Ьеьн нейтрализуются слюной лиц Le(a-b+) группы 0(1) и А, (И) независимо от присутствия у них антигенов Ii (I+, I-i+), но не нейтрализуются слюной лиц Le(a+b+)I+ группы 0(1) и О, (Бомбей).
Анти-Ьеьь
Антитела анти-Ьеьь в противоположность анти-Ьеьн реагируют с эритроцитами Le(b+) независимо от их групповой принадлежности по системе АВО. От анти-Ьеьн они отличаются тем, что нейтрализуются слюной, содержащей субстанции Leb+H, но не ингибируются слюной, содержащей субстанцию Н без Leb.
Антитела анти-Ьеьь направлены к L-фукозным остаткам олигосахаридных цепей типа 1, которые в процессе синтеза на эритроцитах А^П), В(Ш) и A^IV) не закрываются иммунодоминантными сахарами А и В.
Как указывали Race и Sanger [197], в первые годы исследования системы Lewis данные о частоте антигена Leb одних авторов не соответствовали данным других авторов. Разделение антител анти-Ьеь на LebH и LebL внесло ясность в существующее положение. При типировании эритроцитов группы А^П), В(Ш) и AjB(IV) по антигену Leb следует использовать сыворотки anra-LebL, поскольку сыворотки анти-Ьеьн в этом случае будут давать ложноотрицательные результаты.
Частота анти-Ьеа и анти-Ьеь
Антитела Lewis чаще выявляют методом солевой агглютинации на плоскости или в пробирках при комнатной температуре. В методиках, предусматривающих инкубацию ингредиентов реакции при 37 °С, антитела Lewis обнаруживают с меньшей частотой, за исключением проб, в которые для усиления реакции добавляют полиэтиленгликоль, полибрен или 10% желатин. В этой среде Lewis-антитела IgM и IgG проявляют одинаково высокую активность.
Сильные сыворотки анти-Le3 находят редко, а обычно встречающиеся имеют достаточно высокую частоту.
По данным Salmon и соавт. (цит. по [115]), среди 72 ООО парижан обнаружено 249 лиц, содержащих антитела анти-Le3, 31 - anra-Leb, 49 - airra-Lex. Из 31 сыворотки anra-Leb 29 были airoi-LebH, 2 - anra-LebL. Частота антител составила 0,45 %.
Среди 40 ООО обследованных пациентов клиник Дюк Университета Issitt и Anstee [115] выявили 167 человек с антителами анти-Le3 и 39 - с aHTH-Leb. Частота антител составила 0,49 %. Как отмечают авторы, антитела Lewis встречаются в 3-4 раза чаще у негров, чем у белых, поскольку среди негроидов лица с фенотипом Le(a-b-), являющиеся основными продуцентами антител, составляют 20-30 %, а среди европеоидов - только 6 %.
Методы исследования антител Lewis также влияют на частоту их обнаружения. С использованием эритроцитов, обработанных ферментами, антитела Lewis выявляют существенно чаще.
Анти-Ьес
Антитела aHra-Lec находят в сыворотках Le(a-b+) секреторов. Эти антитела нейтрализуются слюной Le(a-b-) несекреторов, менее сильно - слюной Le(a-b-) секреторов и Le(a+b-) несекреторов и очень слабо нейтрализуется слюной Le(a-b+) секреторов. Реакции ингибируются также гликопротеинами, выделенными из содержимого овариальных кист Le(a-b-) несекреторов и трисахаридом фукозиллактозы. Другие сахара не обладают способностью нейтрализовать антитела aHTH-Lec.
Антитела anra-Lec найдены Gunson и Latham [95] у людей, однако более сильные реактивы получают иммунизацией животных [7, 86, 109, 114].
Iseki, Masakia и Shibasaki [114] описали антитела, названные ими анти-Ьес,которые были получены путем иммунизации кроликов слюной Le(a-b-) секреторов и адсорбцией иммунных сывороток энзимированными эритроцитами Le(a+b-) и Le(a-b+). Результат исследования 485 японцев сыворотками анти-Le3, анти-Le15 и полученными сыворотками анти-Ьес был следующим (по Race, Sanger [197]): 107 (22,06 %) - Le(a+b-c+), 396 (76,08 %) - Le(a-b+c-), 9 (l,86%)-Le(ab-c+).
М.И.£5 Потапов [9] получил антитела анти-Le иммунизацией коз слюной лиц Le(a-b-) несекреторов. Полученные иммунные сыворотки были адсорбированы трипсинизированными эритроцитами Le(a+), Le(d+) и Le(b+). Оставшиеся антитела реагировали с эритроцитами 0(I)Le(a-b-c+), но не 0(1) Le(a-b-c-d+).
Race и Sanger [197] сравнили специфичность козьей сыворотки, полученной М.И. Потаповым, и человеческой сыворотки анти-Ьес, найденной Gunson и Latham [95]. Результаты исследования полностью совпали: эритроциты Le(a-b+) несекреторов агглютинировались обеими сыворотками, эритроциты Le(a-b-) секреторов не агглютинировались.
Анти-Ьей
Эти антитела реагируют с эритроцитами Le(a-b-c-) лиц leSe/leSe и lese/leSe. Они направлены против олигосахаридов типа 1 Н, которые, так же как и другие олигосахариды Lewis, адсорбируются на эритроцитах из плазмы [109].
Антитела aHTH-Led получают иммунизацией животных [7, 10, 109] слюной выделителей АВН. Аллогенные антитела aHTH-Led в литературе не описаны.
Анти-Le* (анти-ЬеаЬ)
У лиц Le(a-b-) находят антитела, которые по своей направленности ведут себя как aHTH-Lea + анти-Le15. Они могут быть простой смесью aHTH-Lea и анти-Leb. В этом случае фракция aHTH-Lea легко нейтрализуется добавлением слюны донора Le(a+b-), в которой имеется субстанция Lea, но нет субстанции Leb. Адсорбированная таким образом сыворотка содержит только антитела анти-Le15. Слюну лиц Le(a-b+) для дифференциальной нейтрализации не применяют, поскольку она содержит субстанции Lea и Leb и полностью истощает оба антитела. Антитела aHTH-Lea можно удалить также дифференциальной адсорбцией эритроцитами Le(a+b-).
Если антитела анти-Le3 и анти-Le15 представляют собой не смесь, а одно связанное антитело анти-Le315, обозначенное анти-Le* [15, 122, 123], сепарацию антител дифференциальной нейтрализацией или адсорбцией провести не удается.
Sturgeon и Arcilla [218] отметили, что антитела анти-Leх реагируют с эритроцитами Le(a+b~), Le(a-b+) и эритроцитами новорожденных, имеющих, как известно, фенотип Le(a-b-).
Тот факт, что эритроциты детей Le(a-b-) не реагируют с моновалентными воротками I и анти-Ьеь, но реагируют с анти-Ьех, свидетельствует о существовании на эритроцитах детей антигена Le\
Антиген Lex присутствует также у некоторых взрослых.
Таким образом, антитела анти-ЬеаЬ (анти-Ьех) не являются простой смесью антител и выявляют, помимо антигенов Lea и Leb, третий специфический антиген системы Lewis - Lex (Leab).
Andresen [16] первоначально полагал, что продукция Lex зависит от дополнительного гена Lex в системе Lewis, однако более поздние исследования, проведенные Sturgeon и Arcilla [218], позволили заключить, что продукция антигенов Lea, Leb и Lex является результатом действия одного гена Le.
В работах некоторых авторов высказываются сомнения относительно того, что Lex такой же самостоятельный антиген, как Lea и Leb, поскольку по серологической характеристике антитела aHTH-Lex представляют собой комбинацию специфичности aHTH-Lea + aHTH-Leb, подобно перекрестно реагирующим антителам ар (анти-С) системы АВО.
Реакции антител aHTH-Lex с эритроцитами Le(a-b-) новорожденных были объяснены тем, что многие образцы пуповинной крови реагируют с сильными сыворотками aHTH-Lea в непрямой пробе Кумбса [62]. Иными словами, эритроциты новорожденных содержат некоторое количество вещества Lea, с которым реагируют антитела amn-Lex.
Антитела aHTH-Lea обычно вырабатываются секретерами субстанций АВН, антитела анти-Le15 - несекреторами. Антитела aHTH-Lex часто, но не всегда вырабатываются Le(a-b-) секреторами. В этом их сходство с антителами aHTH-Lea.
Одни лица продуцируют антитела aHTH-Lea или aHTH-Leb, другие могут продуцировать оба антитела в виде раздельных фракций (aHTH-Lea + анти-Leb) или одной фракции aHTH-Leab (aHTH-Lex).
Arcilla и Sturgeon [21-23] показали, что амниотическая жидкость содержит высокий уровень субстанции Lea, которая проявляет себя серологически как Lex.
Антитела aHTH-Lex нейтрализуются слюной, содержащей Le3, слабее - слюной Leb и, что удивительно, слюной лиц Le(a-b-), являющихся несекреторами [16, 19]. Ингибиция слюной Leb (т. е. слюной секреторов) более сильная, чем слюной лиц Le(a-b-) несекреторов. Уместно напомнить, что лица Le(a-b-) могут быть секреторами и несекреторами.
То обстоятельство, что антитела aHTri-Lex ингибируются слюной Le(a-b-) несекреторов, подтверждает существование антигена Lex как самостоятельной единицы.
Химическая структура антигена Lex, как полагают Schenkel-Brunner и соавт. [203, 205] и другие авторы [48,106, 185, 240], близка детерминантам, определяемым с помощью антител анти-Le3 и aHra-Leb.
Для сравнения: перекрестно реагирующий антиген С в системе АВО (по Винеру) присутствует на эритроцитах А и В. Антитела анти-С представляют собой несепарируемый агглютинин ар (анти-А,В), присутствующий в сыворотках лиц 0(1) наряду с сепарируемыми аир.
В системе резус описаны антитела анти-DC, реагирующие с антигенами D, С и антигеном G, который, как правило, сопровождает D и С, но иногда встречается на DC-отрицательных эритроцитах (фенотип cdeG).
Таким же перекрестно реагирующим антигеном, по-видимому, является антиген Lex в системе Lewis.
Антитела affra-Lex (как aHTH-Lea и aHTH-Leb) обычно имеют не аллоиммун-ное происхождение, обладают способностью связывать комплемент и могут проявлять гемолитические свойства in vitro.
Антитела Lewis (aHTH-Lea, aHTH-Leb, анти-Le* и другие) встречаются, как правило, у людей с фенотипом Le(a-b-) [92, 166] и редко имеют трансфузионное происхождение. Их появление может совпасть с переливанием компонентов крови, но обусловлено другими причинами.
Антитела анти^еа-специфичности встречаются чаще других (Jordal [122, 123], Kissmeyer-Nielsen [132]).
Мы наблюдали 2 случая антител Lewis у молодых мужчин [5]. Оба донора военнослужащие, 20 и 22 лет. У одного из них, A(II) CcDEe kk Le(a-b-), в сыворотке при определении группы крови перекрестным методом выявлены холодовые агглютинины с титром 1 : 128, реагирующие на плоскости. Обнаруженные антитела агглютинировали эритроциты Le(a+b~), не реагировали с собственными эритроцитами и эритроцитами доноров Le(a-b+) и были идентифицированы как анти-Ьеа.
От 2 донаций крови получили 350 мл сыворотки, которая в разведении не менее чем в 2-3 раза продолжительное время служила как высокоактивный тестовой реактив анти-Ьеа. Интересная деталь: в порции сыворотки от третьей до-нации (через год после первой) антитела анти-Ьеа отсутствовали.
Issitt и Anstee [115] (см. выше) привел случай неожиданного исчезновения антител анти-Ьеа у женщины вскоре после родов.
Другой донор, AB(IV) CcDee kk Le(a-b-), содержал антитела, которые реагировали с 7 образцами эритроцитов Le(a+b-), 30 образцами Le(a-b+), но не реагировали с собственными эритроцитами и эритроцитами донора Le(a-b-) и по своей специфичности относились к анти-ЬеаЬ(Ьех). Особенностью этих антител являлось то, что они агглютинировали эритроциты, обработанные проте-олитическими ферментами (проназой С), но не реагировали с нативными эритроцитами, подобно сыворотке первого донора.
Оба донора не имели в анамнезе инъекций или трансфузий каких-либо компонентов крови.
Антитела Lewis описаны в литературе в основном как «naturally occurring)) -спонтанные, естественно встречающиеся. Относительно их природы нет единого мнения. Некоторые авторы полагают, что они вырабатываются в результате контакта с Lewis-олигосахаридами, распространенными в окружающей среде.
По нашему мнению, Lewis-антитела имеют такое же естественное происхождение, как изогемагглютинины АВО. Они компенсируют отсутствие Lewis-олигосахаридов в организме людей Le(a-b-) так же, как изогемагглютининь1 а и Р компенсируют отсутствие полисахаридов А и В у лиц О, А и В. Однако Lewis-антитела в отличие от групповых изогемагтлютининов имеются не у всех людей.
Следует подчеркнуть, что естественные Lewis-антитела встречаются у европеоидов с весьма высокой частотой - 0,49 % (Issitt, Anstee [115]). У людей Le(a-b-) частота Lewis-антител, по нашим расчетам, составляет 5,8 %, что не может иметь характер случайного явления. Среди негроидов, у которых частота лиц Le(a-b-) достигает 20-22 %, Lewis-антитела встречаются в 3-4 раза чаще. На наш взгляд, это подтверждает суждение о том, что система Lewis построена по такому же принципу, как АВО: есть антигены - нет антител, нет антигенов - есть антитела.
Находят антитела и иммунного происхождения, в том числе появившиеся в результате трансфузий и беременностей.
Не исключено, что большинство Lewis-антител не определяются существующими методами и их реальная частота значительно выше выявляемой. Система Lewis, как неоднократно подчеркивалось, отличается своеобразием.
Обычно антитела анти-Le3 находят при проведении пробы на индивидуальную совместимость перед переливанием эритроцитов или при определении группы крови перекрестным методом. По данным Mollison, Engelfriet, Contreras [173], анти^еа-антитела - полные холодовые агглютинины IgM, хорошо реагируют на плоскости при комнатной температуре. Встречаются также неполные тепловые IgG анти-Ьеа-антитела [173].
Holburn [ПО] отметил, что антитела анти-Le3, содержащиеся в сыворотке, нередко представлены комбинацией иммуноглобулинов IgM и IgG одинаковой специфичности. Комбинированные антитела проявляют более высокую активность по сравнению с антителами, встречающимися по отдельности.
Антитела анти-Le3 IgM имеют более высокую скорость связывания с антигеном и сильнее активируют комплемент, чем IgG. Сводные данные о свойствах Lewis-антител приведены в табл. 9.8.
Таблица 9.8
Характеристика Lewis-антител
|
Показатели |
Реакция антител |
|||||||
|
Lea |
LebH |
LebL |
Lex |
Lec |
Led |
AjLeb |
||
|
Реакция |
в солевой среде |
+ |
+ |
+ |
| |
1 |
± |
+ |
|
с антиглобулином |
+ |
+ |
+ |
|
+ |
± |
+ |
|
|
с ферментами |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
|
Класс иммуноглобулинов |
М, +G |
М |
М |
M,+G |
G? |
G? |
| . М |
|
|
Связывание комплемента |
+ |
| |
+ |
|
|
|
+ |
|
|
Гемолиз in vitro |
+ |
— |
1 |
|
|
|
+ |
|
|
Посттрансфузионные реакции |
Редко |
Нет |
Нет |
Редко |
Нет |
Нет |
Нет |
|
|
Гемолитическая болезнь новорожденных |
Нет |
Нет |
Нет |
Нет |
Нет |
Нет |
Нет |
|
|
Частота реагирования, % ** |
22 |
*** |
72 |
94 |
1 |
6 |
**** |
|
* с эритроцитами Le(a+) гемолиз более выражен, чем с эритроцитами Le(a-); ** среди европеоидов; *** сыворотки анти-Leьн реагируют только с эритроцитами Le(b+) группы O(I) и А2 (II); **** сыворотки анти-А^еь реагируют только с эритроцитами Le(b+) группы А(П).
Как упоминалось выше, почти все антитела анти-Le3 вырабатываются у людей Le(a-b-). Лица Le(a-b+) секретируют оба вещества (Le3 и Leb), поэтому их сенсибилизации к антигену Le3 не происходит. Однако, как показали Judd и соавт. [126], Cowles и соавт. [60], Issitt, Anstee [115], в редких случаях у лиц Le(a-b+) антитела анти-Le3 могут присутствовать.
В одном из случаев (Judd и соавт. [126]) антитела анти-Le3 были обнаружены у больного карциномой пищевода и, хотя его слюна содержала субстанции Н, Le3 и Leb, количество антигена Leb на его эритроцитах было в 2 раза меньше, чем на эритроцитах Le(a-b+) здорового человека. Авторы полагают, что онкогенный статус пациента настолько блокировал синтез антигенов Lewis, что организм больного стал распознавать антиген Le3 как чужеродный. Авторы высказали предположение, что антителообразование в рассматриваемом случае могло иметь также аутоиммунную природу, поскольку эти антитела, хотя и не реагировали с эритроцитами пациента, но полностью ингибировались его слюной. В связи с тем, что они были инертны по отношению к собственным эритроцитам, сокращения продолжительности жизни эритроцитов in vivo не наблюдали. Антитела имели доброкачественный неаутоагрессивный характер.
Miller и соавт. [166] полагают, что на способность лиц Le(a-b-) продуцировать анти-Ьеа-антитела влияет их секреторный статус. По наблюдениям этих авторов, антитела анти-Ьеа вырабатывались лицами Le(a-b-) выделителями АВН, т. е. имеющими комбинацию генов le и Se. Issitt и Anstee [115] усматривают в этом противоречие. Согласно существующим представлениям при генотипе lese/leSe L-фукоза соединена с терминальным участком олигосахаридной цепи типа 1. Не ясно, почему лица Le(a-b-) выделители (генетически lese/leSe), имеющие L-фукозу на терминальном участке, вырабатывают антитела, распознающие L-фукозу, прикрепленную к рядом расположенному субтерминальному участку.
Группа крови АВО сильнее влияет на продукцию aHTH-Lea. Park и соавт. [188], Kissmeyer-Nielsen [132] установили, что среди носителей антител aHTH-Lea чаще встречаются лица А(П), В(Ш) и AB(IV), реже 0(1) по сравнению с частотой этих групп крови в рандомизированной выборке. Так, среди продуцентов aHTH-Lea всего лишь 11 % лиц 0(1) группы, а при нормальном распределении у европеоидов частота этой группы около 33 %. Это объясняется тем, что люди 0(1) продуцируют большое количество субстанции Н, структурно близкой субстанциям Lewis.
Антитела системы Lewis, как уже упоминалось, вырабатываются лицами Le(a-b-), которые не секретируют субстанции АВН (lese/lese). Лица Le(a-b-), секретирующие вещества АВН, то есть генетически leSe/leSe или, как минимум, lese/leSe, синтезируют олигосахариды типа 1 Н. Напомним, что олигосахариды типа 1 Н представляют собой не что иное как антиген Led, близкий по структуре к Leb. Естественно, что при столь близком антигенном родстве Led и Leb лица Le(a-b-d+) не распознают антиген Leb как чужеродный и не продуцируют соответствующие анти-Leь-антитела (см. рис. 9.1,9.2).
Лица Le(a+b-) способны продуцировать антитела aHTH-Leb, поскольку они генетически Lese/Lese или lese/Lese и не синтезируют вещество Leb. Однако в действительности антитела анти-Le15 у лиц Le(a+b-) встречаются крайне редко [41, 82,135], в основном эти антитела присущи лицам Le(a-b-) невыделителям, генетически lese/lese.
Сыворотки aHTH-Leb часто содержат некоторое количество антител анти-Н и имеют свойства, общие с анти-Н: реагируют особенно сильно с эритроцитами О и А2, а слюна, нейтрализующая aHTH-Leb, ингибирует анти-Н.
Многообразие перекрестных реакций, свойственное антителам Lewis, Н, АВО, их способность связываться с группоспецифическими субстанциями слюны подчеркивают не только большое структурное сходство антигенов этих систем, но и большое их разнообразие.
Большое количество моноклональных антител, полученных с целью серологической диагностики опухолевых клеток различных типов, проявляет специфичность анти-Lewis [13,45, 77, 79, 84,116,127,143,212,216].
Антитела, похожие по серологическим свойствам на анти-Ьеа, присутствуют в некоторых лекарственных травах. Лекгин из семян Griffonia Simplicifolia проявляет специфичность анти-Ьеа [208], а также реагирует с антигеном X и Y(Ley) [128,214].
Синтез X и Y(Ley)
Когда Le-генспецифическая трансфераза фукозилирует прекурсорные олигосахаридные цепи типа 2, формируется антиген, серологически распознаваемый как X, а когда фукозилирование затрагивает прекурсорные олигосахаридные цепи типа 2Н, формируется антиген Y(Ley).
Антигены Lewis на лимфоцитах и тромбоцитах
Некоторые сыворотки анти-Le11 оказывают цитотоксическое действие на лимфоциты лиц Le(a+). Так, Dorf и соавт. [66] нашли Ееа-лимфоцитотоксины в 4 из 5 исследованных сывороток aHTH-Lea.
Jeannet и соавт. [117] доложили о 2 сыворотках анти-AjLe15, которые оказывали цитотоксическое действие только на лимфоциты лиц с фенотипом AjLeb.
Отдельные эксперименты, включавшие культивирование лимфоцитов in vitro, показали, что антигены Lewis расположены внутри лимфоцитов. По-видимому, с этим связан упомянутый цитотоксический эффект (Park и соавт. [188], Oriol и соавт. [184] и другие [66, 118, 162, 178]).
Большинство авторов (Tilley и соавт. [228], Cartron и соавт. [51], Park и соавт. [188] и другие [66, 184]) сходятся во мнении, что все лимфоцитарные антигены Lewis являются дериватами плазмы, которые адсорбируются на лимфоцитах посредством того же механизма, что и на эритроцитах.
Lewis-антигены в виде адсорбированных из плазмы гликосфинголипидов присутствуют на тромбоцитах [67]. Групповые антигены А и В тромбоциты приобретают также из плазмы, в отличие от эритроцитов, где антигены А и В синтезируются непосредственно в мембране клетки.
Гранулоциты и моноциты антигенов Lewis не содержат.
Синтез Lea, Leb, Led
Синтез Lea осуществляется под действием а1,4-фукозилтрансферазы, которая присоединяет L-фукозу через связь al —| 4 к субтерминальному N-ацетилглюкозамину, в результате чего образуется Lea (см. рис. 9.1).
Синтез Leb происходит при наличии двух ферментов: а 1,2-фукозилтрансферазы (FUT2) и а1,4-фукозилтрансферазы (FUT3). Сначала а 1,2-фукозилтранс-фераза присоединяет L-фукозу через связь al —i 2 к терминальной галактозе, образуя цепь 1Н-типа, затем а1,4-фукозилтрансфераза присоединяет L-фукозу через связь al —► 4 к субтерминальному N-ацетилглюкозамину, в результате чего образуется Leb (см. рис. 9.1).
Синтез Led происходит, если индивид содержит только 1 фермент - al,2-фукозилтрансферазу (FUT2). В этом случае синтез олигосахаридов останавливается на цепи Ш-типа, что соответствует структуре, выявляемой антителами airra-Led.
При отсутствии ферментов FUT2 и FUT3 прекурсорные олигосахаридные цепи остаются неизмененными, что соответствует структуре, реагирующей с антителами aHTH-Lec.
Итак, синтез олигосахаридов Lewis происходит последовательно (курсивом с обратной стрелкой обозначен ответственный ген): j|Lec - синтез цепей типа 1 <— FUT1, Led - синтез цепей типа 1Н <— FUT2,
Lea - добавление к цепям типа 1 субтерминальной фукозы <— FUT3, Leb - добавление к цепям типа 1Н субтерминальной фукозы <— FUT3.
Синтез антигенов AlLeb и BLeb
Антиген AjLeb формируется у лиц, наследующих минимум 1 ген Se,\Len\A7. Каждый из генов инициирует продукцию генспецифических трансфераз, которые в определенной последовательности осуществляют сборку AjLeb на субстрате-предшественнике.
Для A1Leb таким субстратом-предшественником являются олигосахаридные цепи типа 1 (см. рис. 9.2).?*
На I этапе синтеза ^^[Я^-генспецифическая а1,2-фукозилтрансфераза прикрепляет к терминальному остатку D-галактозы (цепей типа 1) L-фукозу, в результате чего формируются цепи типа 1Н.
Затем, под действием 1в^6ГГЗ)-генспецифической фукозилтрансферазы к субтерминальному N-ацетилглюкозамину присоединяется еще 1 остаток L-фукозы, в результате чего структура приобретает специфичность Leb.
Далее (или одновременно) включается А 7-генспецифическая галактозами-нилтрансфераза, которая наращивает терминальную D-галактозу антигена LebN-ацетил-О-гал актозамином.
Получившийся в результате такого синтеза субстрат имеет одновременно групповые антигенные свойства Ар Leb и Н, что проявляется в адсорбционных тестах.
Точно также синтезируется антиген BLeb, с той лишь разницей, что вместо А 7-генспецифической галактозаминилтрансферазы в синтезе участвует 5-генспецифическая галактозилтрансфераза, которая присоединяет к терминальной D-галактозе еще один D-галактозный остаток, формируя групповое вещество В.
Синтез антигенов AlLed и BLed
У лиц, наследующих ген Se и А1 без гена Le (генотип le/le), Leb не синтезируется, поскольку отсутствует 1,е-генспецифическая трансфераза. Остальные этапы синтеза те же: Se-генспецифическая трансфераза, добавляя L-фукозу к терминальной D-галактозе, формирует цепи 1Н-типа (см. рис. 9.2).
Затем А ;-генспецифическая галактозаминилтрансфераза добавляет к цепям Ш-типа М-ацетил-Б-галактозамин, а В-генспецифическая трансфераза - D-галактозу. Получающиеся антигены являются соответственно AjLed и BLed (см. рис. 9.2).
Таким образом, отличие AjLeb и BLeb от A Led и BLed состоит в том, что первая пара комбинированных антигенов синтезируется на цепях типа 1, а вторая - на цепях типа 1Н. Эритроциты секреторов А и В, имеющих ген Le, будут нести AjLebи BLeb в зависимости от того, какой ген (А1 или В) ими унаследован, а эритроциты секреторов А и В, не имеющих гена Le (генотип le/le), будут нести A Led и BLed.
Комбинированные детерминанты AjLeb (BLeb, AjLed, BLed) определяются антителами, которые не сепарируются на составляющие анти-Aj и anra-Leb и представляют собой одно антитело, реагирующее с антигенами Lewis, если последние присутствуют на эритроцитах А или В, но не О [90,188,221,228]. Эти антигены встречаются только у секреторов АВН. Несекреторы АВН не содержат антигенов AjLeb, BLeb,
AjLed и BLed, несмотря на то, что их эритроциты имеют антигены Lewis. Это объясняется тем, что у лиц, лишенных секреторных трансфераз, добавление иммунодоми-нантных Сахаров А и В к иммунодоминантным структурам Lewis не происходит.
Химическая структура антигенов Lewis
Иммунодоминантные рецепторы & Lewis, как впервые установлено Morgan, Watkins, Kabat (Watkins [234]), имеют одинаковую химическую структуру независимо от того, на каком носителе они расположены: на клеточной мембране или в жидкой части крови, в слюне или молоке, желудочном соке или моче.
Антигены Lewis представляют собой олигосахаридные цепи 1 типа (Watkins [234]) (рис 9.1). В слюне они связаны через глюкозу с гликопротеинами, в плазме крови - через глюкозу с гликосфинголипидами.
Специфичность детерминант обусловлена положением фукозы на концевом участке олигосахаридной цепи, который представляет собой дис-ахарид Galpl —* 3GluNAc. Если фукоза присоединена к углероду 4 на субтерминальном участке цепи, антиген имеет специфичность Lea, если к углероду 2 терминального участка - Led [68, 105]. Если оба участка (терминальный и субтерминальный) заняты фукозой, то это соответствует специфичности Leb. Изначальная (прекурсорная) олигосахаридная цепь 1 типа, концевой участок которой не надстроен остатком фукозы, является антигеном Ьес(см. рис. 9.1).
Другие разновидности антигенов Lewis (A1Leb и BLeb, A Led и BLed) отличаются своим строением как от LeaH Leb, так и между собой. Эти различия легко обнаружить при сравнении сахаридной структуры указанных антигенов (рис. 9.2).
A.Leb и AjLed, помимо детерминанты Leb и Led, имеют терминальный остаток М-ацетил-О-галактозамина, a BLeb и BLed содержат детерминанту Leb и Ledи терминальную D-галактозу, что придает этим разновидностям антигена Lewis специфичность А{ и В соответственно.
Синтез антигенов Lewis
Антигены Lewis не синтезируются предшественниками эритроцитов в костном мозге как истинные антигены эритроцитов АВО, резус, Kell и др. Они относятся к антигенам секреции и, как указывалось выше, пассивно адсорбируются на эритроцитах.
Синтез антигенов Lewis связан с тремя генами, кодирующими продукцию ферментов:
- ген Se, или FUT2, кодирует секреторную а1,2-фукозилтрансферазу, которая преобразует олигосахаридные цепи типа 1 в цепи 1Н-типа;
- ген Le, или FUT3, кодирует а1,4-фукозилтрансферазу, которая преобразует олигосахаридные цепи типа 1 и 1Н в антигены Lewis. Ген Le кодирует также а1,4-фукозилтрансферазу, которая способна добавлять L-фукозу к акцепторным молекулам через связь а(1 —> 3);
- ген Я, или FUT1, кодирует а1,2-фукозилтрансферазу, которая формирует олигосахаридные цепи типа 1, являющиеся прекурсором для последующего синтеза антигенов Lewis.
Я^С/Г7^-специфическая <х1,2-фукозилтрансфераза присутствует в сыворотке крови [177, 204], костном мозге [192], эритроцитах [51] и др. клетках, содержащих вещество Н.
Se(FUT2)-специфическая а1,2-фукозилтрансфераза содержится в железистом эпителии [57], слюне [239], молоке [207], где она образует олигосахариды типа 1Н. Фермент отсутствует в сыворотке крови [177, 204], костном мозге [192], эритроцитах [51]. Секреторная а1,2-фукозилтрансфераза имеется только у секреторов АВН. У несекреторов этот фермент отсутствует.
1г^(7ГЗ)-специфическая а1,4-фукозилтрансфераза имеется в слюнных железах и слюне [120, 238], слизистой оболочке желудка [57, 196], почках, желчном пузыре [183], молоке [72, 89, 96, 195], где она осуществляет синтез антигенов Lewis. Присутствие упомянутой трансферазы не зависит от секреторного гена Se
и она содержится как у секреторов, так и несекреторов. Ее не удалось найти в сыворотке [176,204], эритроцитах, лимфоцитах и тромбоцитах [51, 88], хотя антигены Lewis в этих клеточных и плазменных элементах крови присутствуют.
Интересную концепцию происхождения субстанций Lewis предложили Ramsey и соавт. [198]. Авторы наблюдали 9 пациентов с заболеваниями тонкой кишки (тромбоз сосудов, резекция по поводу травмы, полипоз, кишечная непроходимость, хроническое воспаление). Всех больных типировали как Le(a-b-), что явно указывало на связь нулевого фенотипа с нарушением функции тонкого кишечника. Одну пациентку, ранее имевшую анти-Lewis-антитела, спустя 3,5 года после успешной пересадки ей кишечного трансплантата от донора Le(a-b+) типировали как Le(a-b+). После трансплантации костного мозга, печени и других органов фенотип Lewis у реципиентов не изменялся. Авторы делают вывод, что группоспецифические субстанции Lewis, которые адсорбируются на эритроциты in vivo из плазмы, вырабатываются в тонком кишечнике.
