Система MNS

Антигены Тш и Sj идентифицированы в 1965-1968 годах. Issitt и соавт. [114, 115]. Анти-Тт-антитела реагируют преимущественно с эритроцитами N+. Большинство лиц фенотипа M+N+Tm+ являются М_х-положительными. Анти-Sj-антитела идентифицированы в качестве самостоятельной фракции в сыво­ротке, содержавшей анти-Тт-антитела. Как и антиген Тш, антиген Sj выявлен исключительно у лиц N+ (Issitt и соавт. [115, 117])Ж

Антиген Сап (Саппег) открыт с помощью аллоиммунных антител. Описан всего 1 образец антител этой специфичности. Антитела реагировали с эритроцитами 60 % негроидов и 27 % европеоидов. Большинство лиц М_} + были Сап+(Dahr [54], Judd и соавт [126]).

Отмечено, что некоторые аллоиммунные сыворотки реагировали преиму­щественно с эритроцитами М+ или N+, однако их специфичность нельзя было отнести к анти-М или анти-N. Нетипичные, но связанные с системой MNS пе­рекрестные реакции наблюдали с эритроцитами негроидов и европеоидов. Отдельные образцы антител реагировали более интенсивно с эритроцитами ге-терозигот M/N, чем с эритроцитами гомозигот М/М. Эффекта дозы в отноше­нии антигенов М и N такие антитела не проявляли (Greenwalt и соавт. [88]).

Постепенно становились понятными закономерности реагирования и се­рологического своеобразия антител системы MNS. Реакции многих образ­цов антител MNS зависели от олигосахаридных остатков, которые несут гликофорины А и В.

Выше упоминалось, что полиморфизм антигенов MNS и соответственно ан­тител обусловлен соответствующими генами: GYPA и GYPB, определяющими последовательность аминокислот в терминальных участках гликофоринов А и В. Вместе с тем существуют антитела MNS, которые распознают олигосахари-ды, локализованные вблизи этих терминальных участков. Антигены, распозна­ваемые такими антителами, являются продуктом гликозилтрансферазных генов. Поскольку гены гликозилтрансфераз и гликофоринов независимы, продуциру­емые ими антигены хотя и связаны перекрестными реакциями с системой MN, но в эту систему не включены.

Редко встречающийся антиген HAG (MNS41) антитетичен часто встре­чающемуся антигену ENEP (MNS39). Оба антигена открыты в 1995 г. Poole и соавт. [186] и названы по именам пробандов. Специфичность этих ан­тигенов обусловлена заменой Ala 65 Pro в результате точковой мутации G 250 С в экзоне 4 GYPA. ^

AHTH-HAG-антитела обнаружены в нескольких сыворотках, содержащих ан­титела к другим редко встречающимся антигенам. Указанные антитела относи­лись к классу IgG (Poole и соавт. [186]).

Анти-ЕгЧЕР-антитела выявлены у мужчины, получавшего гемотрансфузии (Reid и соавт. [207]).

Анти-ENEP- и анти-НАО-антитела не описаны как причина посттрансфузи­онных реакций и ГБН.

MARS (Marsden) и ENAV (AVIS)

Еще одну пару, находящуюся в антитетичной связи, образуют антиге­ны MARS (MNS43) и ENAV (MNS42), открытые Moulds и соавт. [171, 172],

Jarolim и соавт. [120] в 1992-1996 годах. Первый антиген относят к редко, второй - к часто встречающимся. Их специфичность обусловлена точковой мутацией (С 244 А) в экзоне 4 GYPA, приводящей к замене Glu 63 Lys (Jarolim и соавт. [120]).                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   

Антиген MARS (не найденный у европейцев, японцев, тайцев, перуанцев, мексиканцев) присутствует у 15 % индейцев племени Чоко (Choctaw) - корен­ных жителей Южной Америки (Moulds и соавт. [172]).

Подобно другим антителам к редким антигенам системы MNS, анти-MARS-антитела были найдены в сыворотках, содержавших полиспецифические анти­тела, в том числе к другим редко встречающимся антигенам. Данных о клини­ческом значении антител MARS и ENAV не опубликовано.

Vr (Verdegaal)

В 1958 г. голландские исследователи Van der Hart и соавт. [252] обна­ружили новый редкий антиген системы MN, названный по фамилии семьи, сре­ди членов которой были найдены как антитела, так и антиген, ими выявляемый. Женщина, у которой были антитела, родила трех Vr-положительных детей, ни у одного из них клинических проявлений ГБН не было.

Антиген Vr арегистрирован только в нескольких датских семьях, а также у 3 из 1200 обследованных доноров в Нидерландах (Van der Hart и соавт. [252]). Другие найденные образцы сывороток анти-Vr содержали антитела к антигену S и иногда к антигенам Vw, M^g или Mit. Анти-Уг-антитела были представлены IgM и IgG, они реагировали при комнатной температуре и при температуре 37 °С в не­прямом антиглобулиновом тесте, комплемент не связывали (Poole и соавт. [187]). Трансфузионных реакций, обусловленных антителами анти-Vr, не описано.

Исследование трех датских семей показало, что ген Vr наследуется с гапло­типом Ms.

Специфичность антигена Vr определяется наличием цитозина в позиции 197 в экзоне 3 GYPA, что приводит к появлению на гликофорине А тирозина в пози­ции 47. Для сравнения: ген дикого типа (Vr-) содержит в позиции 197 гуанин, позицию 47 на гликофорине А занимает серии (Reid и соавт. [207]).

Mt^a (Martin)

В 1962 г. Swanson и Matson [241] описали антитела, открывающие ред­ко встречающийся антиген Mt^a, названный по фамилии носителя антигена. Антитела aHTH-Mt^a были обнаружены в ранее известных полиспецифических сыворотках Guppy, содержащих антитела к антигенам V, М⁸, Sw^a, Wr^a, By, Tr^a, Bp^a, Pt^a, и в сыворотках Murrel, содержащих антитела к антигенам Mur, Mi^a,

реди европеоидов антиген Mt^a встречается с частотой 0,24 %, у негрои-довщ в 1 % случаев. При обследовании монголоидов (жители Таиланда) Mt^aнайден у 3 из 318 обследованных (Cheung и соавт. [41]).

Иммуногенные свойства антигена Mt^a обеспечиваются изолейцином в поло­жении 58 на гликофорине A (Thr 58 Не). На генном уровне это обусловлено ти-мином в позиции 230 экзона 3 GYPA (С 230 Т).        И

Посемейные исследования показали, что ген Mt^a наследуется с гаплотипом Ns (Swanson, Matson [241]).

Антиген Mt^a устойчив к действию трипсина, однако он разрушается папаи­ном и фицином (Cheung и соавт. [41], Reid, Stony [207]).

Подобно другим антителам системы MNS анти-М^-антитела представлены IgM и IgG. Они активны при комнатной температуре, хорошо выявляются не­прямой антиглобулиновой пробой, не способны связывать комплемент.

Обнаружены сыворотки, содержащие моноспецифические анти-М1:^а-антитела. Антитела анти-Mt³ удалось получить иммунизацией кроликов эритроцита­ми Mt^a+.

Описаны случаи тяжелой ГБН, обусловленной антителами aHTH-Mt^a (Cheung и соавт. [41], Field и соавт. [69]), в одном из них для лечения новорожденного потребовалось обменное переливание крови.

Ri^a (Ridley)

Антиген Ri^a (MNS 16) открыт Cleghorn в 1962 г., встречается крайне редко: обнаружен лишь в одной изучавшейся семье. Среди 70 501 донора Лондона лиц Ri^a+ не найдено (Contreras и соавт. [48]).

Антигену Ri^a соответствует замена G 220 А в экзоне 3 GYPA, кодирующая Glu 55 Lis на гликофорине A (Reid и соавт. [207], Stony, Reid [236]).

Показана передача гена Ri^a по наследству с гаплотипом MS.

Антиген чувствителен к трипсину, устойчив к химотрипсину, папаину и про-назе (Contreras и соавт. [48]).

Из 13 обнаруженных образцов античК1^а-антител 12 относились к IgM, 1 - к IgG (Stony, Reid [236]). Все найденные антитела имели естественное происхо­ждение, 12 из них присутствовали в полиспецифических сыворотках, содержа­щих антитела к другим редким MNS-антигенам, 1 образец содержал моноспе­цифические антитела. Данных о клиническом значении анти-Ш^а-антител нет.

Cl^a (Caldwell)

Антиген Caldwell (MNS 17) описан в 1963 г. Wallace и Izatt [256], антитела к нему были случайно обнаружены в одной из серий сыворотки анти-В.

Антиген найден у членов двух семей (одна шотландская, другая ирландская), наследовался с гаплотипом Ms.

Скрининг антител эритроцитами С1^а+ среди 5326 британских доноров позво­лил выявить их в 24 случаях. Все антитела имели естественное происхождение относились к IgM, комплемент не связывали (Reid, Lomas-Francis [202]). Данных о клиническом значении анти-С1^а-антител нет.

fNy^a (Nyberg)

Антиген Ny^a (MNS 18) обнаружили Orjasaeter и соавт. [181] в 1964 г. и обо­значили по фамилии мужчины (Nyberg), у которого он был найден. Этот анти­ген встречается у 0,2 % жителей Норвегии (Kornstad и соавт. [133], Schimmack и соавт. [224]) и выявлен также в 2 семьях (одна голландская, другая американ­ская) (Pineda и соавт. [185]).

Посемейными исследованиями показано, что ген Ny^a наследуется с гаплоти­пом Ms в одних семьях и Ns в других (Orjasaeter и соавт. [181]). Антиген Ny^a, так же как и Mt^a, Vr, Ri^a и др. (см. табл. 6.3), является следствием точковой му­тации (Т 138 А) в экзоне 3 GYPA, приводящей к замещению аспарагина на глю-тамин в положении 27 GPA (Daniels и соавт. [57]).

Антитела affra-Ny^a являются агглютининами IgM, их обнаруживали в 0,1 % исследованных сывороток (Kornstad и соавт. [133]). Ксеногенные анти-Ny^a-cbiBopoTKH получены иммунизацией кроликов.

M^v (Armstrong)

В 1966 г. Gershowitz и Fried [80] нашли сыворотку, которая в несепариро-ванном виде имела специфичность anra-NM^v. Сыворотка агглютинировала эри­троциты N+ и примерно 1 из 400 образцов эритроцитов М+.

Второй образец антител анти-М^у, реагирующих аналогично первому, был найден Crossland и соавт. [51].

Антиген M^v (MNS21) относится к редко встречающимся, его частота состав­ляет около 0,2 % среди белых американцев [80], 0,6 % - у доноров англичан [51].

Экспрессия вещества M^v связана с заменой С 65 G в экзоне 2 гена GYPB, ко­дирующей замещение Thr 3 Ser на гликофорине В (Stony и соавт. [240]).

Отмечено, что на эритроцитах M^v+ содержание гликофорина В снижено до 25 % от обычного уровня, экспрессия антигенов S и s также снижена. Антиген ТЧ' (MNS30), присутствующий почти у всех лиц MS+ и Ms+, на эритроцитах M^v+ отсутствует (Dahr и соавт. [52, 54]).

Ген M^v передавался с гаплотипом Ms в 14 семьях, с гаплотипом MS-в 2.

Аллоиммунные антитела анти-М^у представлены классами IgM и IgG, компле­мент не связывают. В единичных случаях они вызывали легкие формы ГБН, в каче­стве причины посттрансфузионных реакций не описаны (Reid, Lomas-Francis [202]).

Far (Kam, Kamhuber)

В 1977 г. было показано, что ранее открытые антигены Кат (обнаружен в 1966 г. Cregut и соавт. [50]) и Far (обнаружен в 1974 г. Giles [83]) оказа­лись идентичны, для их обозначения выбран символ Far. Антитела анти-Кат были описаны как причина тяжелой посттрансфузионной реакции у больного гемофилией, получившего до этого множественные переливания крови. Авторы публикации предположили, что за 11 лет до инцидента больной получил гемотрансфузию от того же Kam-положительного донора, приведшую к аллоиммунизации (Giles [83], Speiser и соавт. [233]). ™

Антиген Far (MNS22) встречается очень редко и найден всего в 2 семьях, но­сящих фамилии Kamhuber и Far. Все описанные образцы аллоиммунных антител анти-Far были IgG, реагировали в непрямой антиглобулиновой пробе, комплемент не связывали. Помимо указанной выше трансфузионной реакции, описан случай тяжелой ГБН, обусловленной антителами анти-Far (Giles [83]). Исследование се­мьи показано, что ген Far передается с гаплотипами Ns и MS (Giles [83]).

s^D (Dreyer)

Антиген s^D (MNS23) найден в 1978 г. Shapiro и соавт. [227] всего в одной южноафриканской семье, носящей фамилию Dreyer, где в 4 поколениях носите­лем антигена s^D был 41 человек.

Антиген s^D является очень редкой разновидностью антигена s и, так же как этот антиген, экспрессирован на гликофорине В и передается по наследству с гаплотипом Ms. Молекулярно-генетические исследования показали, что он свя­зан с замещением С 173 G в экзоне 4 гена GYPB, кодирующим в гликофорине В замену Pro 39 Arg (Storry и соавт. [240]). На эритроцитах s^D+ экспрессия ан­тигенов S и s снижена (Shapiro и соавт. [227]).

Аллоиммунные антитела анти-s относились к классу IgG, реагировали в не­прямом антиглобулиновом тесте, комплемент не связывали. В семье Dreyer у одних детей s^D+ проявлений ГБН не было, другие перенесли ГБН различной степени тяжести (Shapiro и соавт. [227]). Трансфузионные реакции, обусловлен­ные антителами анти- s^D, не описаны.

Mit (Mitchell)

Фактор Mit (MNS24) обнаружен Battista и соавт. [21] в 1980 г. в семье Mitchell. У мужа был указанный антиген, а в сыворотке крови его жены присут­ствовали антитела.

Антиген встречался с частотой 0,1 % среди жителей Европы. Его специфич­ность обусловлена мутацией G 161 А в экзоне 4 GYPB^S, в результате чего на гликофорине В имеет место замена Arg 35 His. У носителей гена дикого типа (лиц Mit-) в позиции 161 GYPB был гуанин, а гликофорин В соответственно со­держал аргинин в позиции 35 (Stony и соавт. [240]).

Найденные образцы антител анти-Mit относились к классу IgG, реагирова­ли в непрямом антиглобулиновом тесте. Трансфузионных реакций, обуслов­ленных этими антителами, не описано. У новорожденных сенсибилизирован­ных родильниц отмечали положительную прямую пробу Кумбса, обусловлен-ную анти-Мк-антителами, однако клинических проявлений гемолитической бо­лезни у детей не наблюдали. Отмечено, что на эритроцитах Mit+ антигены S и s слабо выражены (Skradski и соавт. [230]). Ген Mit наследовался с гаплотипом MS, реже - с гаплотипами NS и Ms.

Or (Orriss)

Редкий антиген Or (MNS31) обнаружен Cleghorn, Jenkins и Koster в 1964 г. при обследовании семьи австралийцев. Семь человек из трех поколений этой семьи были Ог+, а у одного из членов семьи, страдавшего аутоиммунной гемо­литической анемией, присутствовали анти-Ог-антитела. Однако эти сведения не были опубликованы указанными авторами.

Связь антигена Or с системой MNS была установлена в 1987 г. Bacon и соавт. [18].

Фенотип Ог+ выявлен у двух из 17 200 обследованных японцев [249], у 1 ямайца и 1 американца африканского происхождения.

Антиген Or детерминирован замещением С 148 Т в экзоне 3 GYPA. Последнее приводит к замене аминокислот Arg 31 Trp (Tsuneyama и соавт. [249]).

Ген Or передавался по наследству с гаплотипом Ms.

При скрининге около 17 тыс. сывороток крови здоровых лиц в 20 из них были найдены анти-Ог-антитела. Антитела указанной специфичности были идентифицированы в 5 из 50 образцов сывороток, содержащих антитела к дру­гим редко встречающимся антигенам системы MNS.

Аллоиммунные анти-Ог-антитела послужили причиной ГБН средней тяже­сти (Bacon и соавт. [18], Reid и соавт. [206]). Посттрансфузионные реакции, обусловленные антителами анти-Or, не описаны.

Os^a

Редкий антиген Os^a (MNS38) хотя и связан с системой MNS, но относится к категории семейных. Он найден Seno и соавт. [226] в 1983 г. в одной японской семье из г. Осака (откуда и название антигена). Эта семья до настоящего време­ни является единственной, где отец и некоторые из детей являлись носителями антигена Os^a, а у матери присутствовали анти-08^а-антитела. Других индивидов Os^a+ при обследовании 50 000 доноров японцев не обнаружено.

Антиген Os^a устойчив к воздействию трипсина, однако разрушается папаи­ном, фицином и проназой.

Передача гена Os^а по наследству ^происходит с гаплотипом Ms. Секвенирование гена GYPA у Оз^а-положительного лица выявило точковую му­тацию С 217 Т в экзоне 3, повлекшую замену Pro 54 Ser в GPA. Последующими исследованиями установлено, что анти-Оз^а-антитела распознают аминокислот­ную последовательность Val-Arg-Thr-Val-Tyr-Pro-Pro-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu гли­кофорина A (Daniels и соавт. [57]).

Антитела анти-Os³ присутствовали в виде фракций в нескольких образ­цах сывороток, содержащих антитела к другим редко встречающимся антиге­нам гликофорина A (Daniels [56]). Анти-08^а-антитела не были обнаружены при исследовании сывороток крови более 100 тыс. доноров японцев. Данных о кли­ническом значении антител aHTH-Os^a не опубликовано.

 Dantu

После того как был установлен генный механизм образования гибридных гликофоринов, стало ясно, что гены GYP(A-B) и GYP(B-A) могут кодировать синтез гликофоринов GP(A-B) и GP(B-A), содержащих антитетичные антиге­ны. Группы таких антигенов вскоре были обнаружены и обозначены как Lepore [см. Антигены GP(A-B)] и анти-Lepore.

Одним из первых антигенов группы анти-Lepore был открыт редко встреча­ющийся антиген Dantu (MNS25), который выявляли преимущественно у негро­идов (Contreras и соавт. [49], Moores и соавт. [169]). Позднее установлена ге­терогенность фенотипа Dantu+ и выделены его типы: Ph, NE и MD (Moores и соавт. [169], Ridgwell и соавт. [210]). Фенотип Dantu+NE+ обусловлен слия­нием экзонов 1-4 GYPB с экзонами 5-7 GYPA и их дупликацией. При фенотипе Dantu+Ph+ дупликация отсутствует. Фенотип Dantu+MD+ возникает при сли­янии экзонов 1-4 GYPB с 5-7 GYPA, рекомбинантный фрагмент гена встроен между нормальными GYPA и GYPB (см. табл. 6.7).

Известно несколько образцов антител анти-Dantu. Они присутствовали в сыво­ротках, содержащих антитела к другим редким антигенам MNS. Фракцию анти-Dantu иногда обнаруживали в сыворотках анти-S и анти-s. В большинстве случаев анти-Оапш-антитела были естественного происхождения. Посттрансфузионные реакции и ГБН, вызванные этими антителами, не описаны.

St» (Stones) и ERIK

Антиген St^a (Stones), названный по имени человека, у которого впервые вы­явлены идентифицирующие этот антиген антитела, описан в 1962 г. Cleghorn [46]. Антитела aHTH-St^a присутствовали в полиспецифических сыворотках, а также в сыворотках анти-S.

Частота этого антигена у европеоидов менее 0,1 %, у монголоидов - 2-6 % (Broadberry и соавт. [32], Madden и соавт. [154]). Описан гомозиготный (SP/SP) индивид.

Антиген St^a экспрессирован на нескольких вариантах гликофоринов (см. табл. 6.7): GP.Sch, GP.Zan, GP.He, GP.Mar, кодируемых гибридными гена­ми GYP (В-A), GYP(A-WB-A) и GYP(A-WE-A) (Blumenfeld и соавт. [28], Anstee и соавт. [14, 16], Blanchard и соавт. [27], Cartron и соавт. [35], Huang и соавт. [98,100], Rearden и соавт. [194, 196,197]).

При секвенировании фрагментов GYPA выявлены замены, сказьюающиеся на последовательности аминокислот в гликофорине. Псевдогены WB и WE, акти­вированные сплайсингом, нарушают считывание некоторых участков экзона 3. Показано, что транскрипты полной длины кодируют антиген ERIK (MNS37), неполной длины - антиген St^a.

Антиген ERIK, открытый в 1993 г., синтезируется при замене Gly 59 Arg в гликофорине A (Daniels и соавт. [61]).

Клинического значения антитела анти-St³ и анти-ERIK не имеют.