Поиск по сайту
- Вы здесь:
-
Главная
-
Медицинские автомобили
-
book
-
Группы крови человека
- Система Cromer и Knops
Наш блог
Это странная ситуация: вы соблюдали все меры предосторожности COVID-19 (вы почти все время дома), но, тем не менее, вы каким-то образом простудились. Вы можете задаться...
Как диетолог, я вижу, что многие причудливые диеты приходят в нашу жизнь и быстро исчезают из нее. Многие из них это скорее наказание, чем способ питаться правильно и влиять на...
Овес-это натуральное цельное зерно, богатое своего рода растворимой клетчаткой, которая может помочь вывести “плохой” низкий уровень холестерина ЛПНП из вашего организма....
Если вы принимаете витаминные и минеральные добавки в надежде укрепить свое здоровье, вы можете задаться вопросом: “Есть ли лучшее время дня для приема витаминов?”
Ты хочешь жить долго и счастливо. Возможно, ты мечтал об этом с детства. Хотя никакие реальные отношения не могут сравниться со сказочными фильмами, многие люди наслаждаются...
Приседания и выпады-типичные упражнения для укрепления мышц нижней части тела. Хотя они чрезвычайно распространены, они не могут быть безопасным вариантом для всех. Некоторые...
Ученые из Стэнфордского университета разработали программу предсказывающую смерть человека с высокой точностью.
Глава Минздрава РФ Вероника Скворцова опровергла сообщение о падении доходов медицинских работников в ближайшие годы. Она заявила об этом на встрече с журналистами ведущих...
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения озвучила тревожную статистику. Она касаются увеличения риска острой кардиотоксичности и роста сопутствующих осложнений от...
Соответствующий законопроект внесен в палату на рассмотрение. Суть его заключается в нахождении одного из родителей в больничной палате бесплатно, в течении всего срока лечения...
Система Cromer и Knops
Первый антиген этой коллекции - Csa - обнаружили Giles и соавт. [16] в 1965 г. Авторы нашли анти-С8а-антитела сразу у трех женщин, в том числе миссис Copeland и миссис Stirling, по первым буквам фамилии которых получила обозначение коллекция Cost и входящие в нее антигены и антитела.
Антиген Csa встречается с частотой 98 % (табл. 22.3). Посемейные исследования показали доминантный характер наследования гена Csa. Было также установлено, что антиген Csa не является частью систем ABO, MN, Rh, Kell, Duffy, Kidd, Yt, Sciarma и не принадлежит системам Р и Lewis. Высказывались предположения о возможной ассоциации антигена Csa с Doa (Giles и соавт. [15,16]), однако результаты популяционных исследований не позволили сделать окончательное заключение.
Антитела анти-Cs3, так же как Knops, реагируют нестабильно из-за вариаций экспрессии антигена Csa и, так же как антитела системы Knops, не являются клинически значимыми.
Частота антигена Csa у некоторых народов
|
Популяция |
Количество |
Частота, % |
Источник |
|
|
обследованных |
Cs(a+) |
|||
|
Жители Европы |
363 |
354 |
97,52 |
[14] |
|
Африканские и американские негры |
53 |
51 |
96,23 |
[14] |
|
Белые американцы |
2028 |
1931 |
95,22 |
[34] |
|
Американские негры |
894 |
883 |
98,77 |
[34] |
|
Белые американцы с фенотипом Yk(a-) |
96 |
84 |
87,50 |
[32] |
|
Американские негры с фенотипом Yk(a-) |
13 |
12 |
92,31 |
[32] |
Shore и Steane [60] наблюдали больного, имевшего анти-С8а-антитела, которому перелили 11 доз эритроцитов Cs(a+). Реакций не было, продолжительность циркуляции перелитых эритроцитов соответствовала норме.
В 1987 г. Molthan и Paradis [39] нашли второй антиген коллекции Cost - Csb, ШШ«тичный антигену Cs\ Антитела анти-Cs15 выявлены у женщины, имев-HR сяабовыраженный антиген Csa, которой были произведены многократные трансфузии. Указанной сывороткой исследовали 175 образцов эритроцитов Cs(a+), из них 55 были Cs(b+). Из 59 образцов эритроцитов Cs(a-) 56 были Cs(b+), 3 - Cs(b-). Таким образом, выявлены три фенотипа: Cs(a+b+), Cs(a-b+) и Cs(a-b-), что дало авторам основание предположить существование третьего антигена, который может присутствовать на эритроцитах Cs(a-b-), и соответственно третьего аллеля (Cs) в локусе Cost.
Несмотря на очевидную связь антигенов Cost с системой Knops, они не были включены в эту систему. Основанием послужили три аргумента: локализация антигенов Cost на рецепторе CR1 не установлена, антиген Csa присутствует на эритроцитах Knopsnull (Helgeson), в отличие от антигенов Knops факторы Cost устойчивы к действию трипсина, химотрипсина и сульфгидрильных реагентов.
Природа сцепления антигенов Cost и Knops (Csa и Yka) неизвестна. Можно предположить, что близко расположенные антигены, относящиеся к разным системам и разным белкам, могут образовывать на мембране эритроцита пространственную композицию, дающую перекрестные реакции с некоторыми антителами, в данном случае с анти-Cs8 и анти-Yk3.
Известно, что антитела анти-Cs3 и анти-Yk3 неоднородны (Ghandhi и соавт. [14], Rolih [55]) и содержат качественно отличающиеся формы.
По-видимому, различия в реагировании антител Cost и Knops, констатированные рядом исследователей, обусловлены не количеством антигенных эпито-пов, а их различной пространственной композицией, в результате чего создаются дополнительные участки перекрестного реагирования, усиливается реакция и соответственно повышается частота реагирования антител.
Функции рецептора CR1
Основная функция рецептора CR1 комплемента - маркирование иммунных комплексов, сенсибилизированных компонентами C3b/C4b комплемента, что служит сигналом для элиминации этих комплексов из кровотока ретикулоэндо-телием печени или селезенки.
Рецептор CR1 ускоряет деградацию СЗ- и С5-конвертазы в классическом и альтернативном вариантах активации комплемента, выступает в роли кофактора компонентов СЗЬ и С4Ь комплемента (Ahearn, Fearon [l], Law, Reid [30]). В гликопротеине CR1 наиболее распространенного аллотипа - CR*1 - большинство участков кофакторной активности размещены в ССР (комплемент контролирующем протеине) в позиции 8-10 и 15-17 (Krych и соавт. [26]). Участок, ускоряющий распад СЗ-конвертазы, размещен в ССР в позиции 1-3, расщепление С5-конвертазы контролируется сайтами 1 и 2 (см. рис. 22.1) (Krych-Goldberg и соавт. [27]).
У больных пароксизмальной холодовой гемоглобинурией рецептор CR1 не участвует в комплементопосредованном лизисе собственных эритроцитов. На мембране эритроцитов он выполняет функцию связывания молекул IgG, при этом сравнительно большие количества иммуноглобулина могут быть связаны без лизиса эритроцитов и их фагоцитоза (Reinagel и соавт. [54]). Этим можно объяснить и тот факт, что эритроциты, перелитые реципиентам, аллоимунизированным антигенами Knops, имеют нормальную продолжительность жизни.
Связь с заболеваниями
Эритроциты, инфицированные малярийным плазмодием Plasmodiumfalciparum, образуют розетки с интактными эритроцитами. Розетки не образуются, если количество рецепторов CR1 на эритроцитах уменьшено, например при фенотипе Helgeson (Rowe и соавт. [56]). Уровень розеткообразования был ниже с эритроцитами Sl(a-), чем с эритроцитами Sl(a+).
Эритроциты лиц с фенотипом Helgeson и эритроциты Sl(a-) хуже связывались с клетками COS-7, трансфецированными геном P. falciparumvar. Этот ген кодирует лиганд, инициирующий прилипание клеток, в том числе розеткообразование.
Участки CR1, инициирующие розеткообразование, расположены в длинных гомологичных повторах LHR-B и LHR-C (см. рис. 22.1), эти же участки связываются с молекулами активированного СЗЬ-компонента комплемента (Rowe и соавт. [57]). Дополнительное усиление связывания оказывают участки LHR-D, в которых располагаются антигены Sla. Уровень розеткообразования коррелировал с тяжестью заболевания и степенью нарушения микроциркуляции в головном мозге (Doumbo и соавт.[ 11]).
Как отмечалось выше, фенотип Sl(a-) имеют около 70 % негроидов жителей Восточной Африки и лишь 2 % европеоидов. Есть основание полагать, что высокая частота фенотипа Sl(a-) у негроидов сформировалась в процессе эволюции вследствие селективного преимущества этого фенотипа в зонах, эндемичных щ малярии, вызываемой P. Falciparum, в частности в Африке.
Рецептору CR1 мононуклеаров фиксируются возбудители лейшмани-оза. При попадании в кровоток оболочка лейшманий, сенсибилизируется антителами плазмы. Образовавшийся иммунный комплекс активирует комплемент. Компонент СЗ комплемента связывается с иммунным комплексом, который затем фиксируется к рецептору CR1 мононуклеара, далее лейшмания проникает в клетку (Dominguez, Torano [10]). Указанный механизм лежит в основе как инвазии, вызывающей заболевание, так и очистительного фагоцитоза.
Бактерии Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis и leprae, вызывающие соответственно болезнь легионеров, туберкулез и лепру, проникают в клетки также через рецептор CR1
Выраженность антигенов Knops на эритроцитах имеет отчетливые количественные вариации. Они не связаны с эффектом дозы, но прямо коррелируют с количеством CR1 -рецепторов на одной клетке (Molthan и соавт. [35, 37, 38], Moulds и соавт. [44]). Снижение экспрессии антигенов Knops нередко наблюдается в процессе хранения эритроцитов (Moulds и соавт. [41]). Концентрация протеина CD35 на эритроцитах снижается по мере старения клеток. Полагают, ЧТО это происходит в связи с расщеплением протеинов, расположенных в непосредственной близости от рецептора CRl (Cohen и соавт. [4]).
На экспрессию антигенов Knops может влиять ген In(Lu) системы Lutheran (Daniels и соавт. [9]). На эритроцитах In(Lu) [Lunull] экспрессия антигенов Kna, МсСа, Yka, Sla и Csa снижена по сравнению с эритроцитами Lu(a+b+) и Lu(a-b+) среди членов одной и той же семьи.
Moulds и Shah [48] сравнили экспрессию антигенов Knops на эритроцитах Lunull и эритроцитах с обычным сочетанием антигенов Lutheran у неродственных доноров и в отличие от предыдущих авторов не наблюдали супрессорного действия гена In(Lu) на экспрессию антигенов Knops.
Антигены Knops хорошо выражены на эритроцитах новорожденных. Интересное наблюдение привели Ferguson и соавт. [13]. Двое новорожденных, родившихся у женщин МсС(а-), имевших высокоактивные анти-МсСа-антитела, первоначально были фенотипированы как МсС(а-). Повторное исследование, проведенное через 1 год, показало, что оба ребенка имеют фенотип МсС(а+). Вероятно, материнские анти-МсСа-антитела, проникшие в кровоток новорожденных в процессе родов, блокировали антигенные участки на эритроцитах детей, что не позволило выявить их при первичном исследовании.
Действие ферментов
Антигены Knops устойчивы к действию фицина и папаина, хотя это отчасти зависит от антител, которыми производится тестирование, и продолжительности энзимирования эритроцитов (Molthan [38], Lacey и соавт. [28], Giles и соавт. [16]). Два из 33 образцов анти-МсСа-антител не реагировали с эритроцитами, обработанными фицином (Molthan [35]). В одном случае слабая анти-Ука-сыворотка реципиента не реагировала с фицинизированными эритроцитами, однако очередная проба сыворотки, полученная после трансфузии больному семи доз эритроцитов Yk(a+), показала выраженную реакцию (Molthan [35]).
Обработка эритроцитов трипсином и химотрипсином инактивирует антигены Кпа, МсСа и Yka. Эта особенность позволяет дифференцировать их с антигенами Cost, которые проявляют устойчивость к действию указанных ферментов (Daniels [6]).
Антигены Knops разрушаются сульфгидрильными реагентами, и это также позволяет отличить их от антигенов коллекции Cost (Moulds, Moulds [43], Toy [63]).
Антитела Knops
Антитела системы Knops относятся к IgG, не обладают способностью связывать комплемент, хорошо выявляются в непрямой антиглобулиновой пробе (Molthan [35], Moulds [51]). Описан один образец антител IgG4 (Ballas и соавт. [3]), другие были представлены смесью IgGl, IgG3 и IgG4, а также IgA (Ghandhi и соавт. [14]).
Антитела Knops находили у пациентов, которым ранее переливали кровь, и лишь иногда их образование было обусловлено беременностями (Molthan [34, 38], Ghandhi и соавт. [14]). Примерно в половине случаев антитела Knops присутствовали в сочетании с антителами других групповых систем (Molthan [35]).
И
Baldwin и соавт. [2] нашли анти-Кпа-антитела естественного происхождения у женщины, не имевшей беременностей и гемотрансфузий.
Антитела отсутствовали у 602 обследованных доноров, не имевших часто встречающихся антигенов Knops и Cost (Molthan [35]).
Некоторые образцы антител Knops имеют высокий титр, однако реакция во всех разведениях выражена одинаково слабо. Это так называемый феномен HTLA (high titer, low avidity). Другие образцы антител лишены подобного свойства и проявляют себя в серологических реакциях без каких-либо особенностей. Ряд авторов отмечали, что результаты, полученные в одной лаборатории, в некоторых случаях не подтверждались в другой (Daniels [7], Giles [15], Issitt, Anstee [23]). Отчасти это обусловлено количественными вариациями антигенов, неоднородностью антител, перекрестным реагированием, искажающим результаты дифференциальной адсорбции. Определенную сложность представляло установление слабых форм антигена или его отсутствия. Особенно это касалось тех случаев, когда образцы эритроцитов длительно хранились и переправлялись из одной лаборатории в другую.
Антитела Knops не считаются клинически значимыми. Имеется много сообщений об отсутствии каких-либо гемотрансфузионных реакций у реципиентов, имевших антитела Knops (Molthan, Giles [31], Helgeson и соавт. [19], Molthan, Moulds [38], Ballas и соавт. [3], Baldwin и соавт. [2], Wells и соавт. [65], Ruden [58], Harpool [18], Lau и соавт. [29], Hadley и соавт. [17]).
Изучение приживаемости радиоактивно меченных эритроцитов в кровяном русле сенсибилизированных реципиентов показало, что перелитые клетки имели обычные и лишь в отдельных случаях слегка укороченные сроки циркуляции (Ballas и соавт. [3], Ghandhi и соавт. [14], Baldwin и соавт. [2], Wells и соавт. [65], Lau и соавт. [29], ТШеу и соавт. [62], Schanfield и соавт. [59]). В экспериментах с монослоем моноцитов invitroсенсибилизированные антителами Knops эритроциты имели нормальную устойчивость (Ballas и соавт. [3], Baldwin и соавт. [2]). В отдельных экспериментах регистрировали ложноположительные результаты, обусловленные, как выяснилось, не Fc-рецептором антител, a CR1-рецептором эритроцитов (Hadley и соавт. [17]).
Случаев ГБН, обусловленной антителами Knops, не зарегистрировано (Ferguson и соавт. [13], Molthan [33], Eska и соавт. [12]). Имеются данные о том, что экспрессия CR1 заметно снижается во время беременности, особенно в III триместре. В течение 48 ч после родов экспрессия CR1 восстанавливается (Imrie и соавт. [22]).
Одним из аргументов в пользу того, что антигены Knops, McCoy и Sla относятся к одной системе, явился тот факт, что все они отсутствовали на эритроци-f#K лиц с фенотипом Helgeson (Helgeson и соавт. [19], Molthan, Moulds [34, 35, 38], Lacey и соавт. [28]). Отсутствие антигена Yka на этих эритроцитах было показано позднее (Moulds и соавт. [44]).
В действительности фенотип Helgeson не является истинно нулевым, поскольку эритроциты все же содержат небольшие количества антигенов Knops, способных адсорбировать специфические антитела и давать слабоположительные реакции с некоторыми высокоактивными сыворотками (Moulds и соавт. [44]). Антигены Knops на эритроцитах Helgeson можно выявить с помощью проточной цитофлюориметрии, иммунопреципитации и антигенспеци-фической иммобилизации эритроцитов (Moulds и соавт. [45], Petty и соавт. [52], Rao и соавт. [53]).
В отличие от лиц, имеющих фенотип Rhnull, KnnulI и нулевые фенотипы по другим антигенным системам, люди с фенотипом Helgeson не способны выработать антитела к антигенам Knops.
Фенотип Helgeson встречается с одинаковой частотой, около 1 %, среди европеоидов и негроидов (Molthan [34, 35]). На эритроцитах Helgeson количество участков CR1 составляет 10 % от нормального (Moulds и соавт. [44, 45], Rao и соавт. [51]). Количество участков CR1 на эритроцитах лиц, выработавших антитела к недостающим антигенам Knops, и интактных лиц было одинаковым (Moulds и соавт. [45]).
Экспрессия антигенов Knops на эритроцитах коррелировала с количеством участков CR1. Эритроциты, содержащие от 20 до 100 участков CR1, показывали в антиглобулиновой пробе отрицательные реакции с антителами к антигенам Knops. Они соответствовали фенотипу Helgeson. Эритроциты, содержащие от 100 до 150 участков CR1, давали отрицательные или слабоположительные реакции в зависимости от активности использованных антител. Эритроциты, несущие более 200 участков CR1, реагировали, как правило, положительно (Moulds и соавт. [44]). Не исключено, что уменьшение количества рецепторов CR1 является генетически детерминированным признаком, передающимся по наследству.
Рецептор CR1 (CD35) представляет собой гликопротеин с мол. массой около 200 кДа. Он присутствует на эритроцитах, гранулоцитах, моноцитах, В-лимфоцитах и клетках лимфатических узлов (Ahearn, Fearon [l], Hourcade и соавт. [20], Cohen и соавт. [4]). В плазме крови содержится растворимая форма CR1 Swanson [61].
Установлена молекулярная структура гликопротеина CR1 (см. рис. 22.1; рис. 22.2) (Klickstein и соавт. [24,25], Hourcade и соавт. [21]).
Рецептор CR1 представлен 4 аллотипами. Чаще всего встречается вариант CR*1, состоящий из 2039 аминокислот. Экстрацеллюлярная часть его включает 1930 аминокислот, N-терминальная - 41 аминокислоту, трансмембранный и внутриклеточный домены - соответственно 25 и 43 аминокислоты.
Экстрацеллюлярный домен гликопротеина CR1 содержит несколько высокогомологичных повторов ССР (complement control protein). Аллотип CR* 1 имеет
30 ССР-повторов. Каждый повтор включает около 60 аминокислот и содержит четыре цистеиновых остатка. Кроме того, высокогомологичными являются 28 N-терминальных групп в четырех участках, получивших название «длинные го мологичные повторы» (LHR - long homologous repeats) Каждый LHR-повтор состоит из семи ССР (см. рис. 22.1).
Помимо частого встречающегося аллотипа CR*1 (прежнее обозначение CR1-A), имеющего мол. массу 190 кДа, встречается аллотип CR*2 (CR1-B) с мол. массой 220 кДа, и редкие аллотипы: CR*3 (CR1-C) - 160 кДа и CR*4 (CR1-D) 1250 кДа (Ahearn, Fearon [l], Moulds и соавт. [40]).
Аллотипы отличаются друг от друга числом LHR-повторов в экстрацеллю-лярном домене. Причину различий объясняют неравновесным кроссинговером (Vik, Wong [64]). j Количество рецепторов CR1 на одной клетке варьирует от 20 до 800. Молекула CR1 имеет 25 потенциальных участков N-гликозилирования, однако» действительности, как показал анализ гликопротеина CR1, обработанного эндогликозилазой F, одна молекула этого протеина содержит 6-8 N-гликанов (Ahearn, Fearon [1]). О-гликозилированию гликопротеин CR1 не подвержен (Lublin и соавт. [31]).
Ген CR1 у лиц, вырабатывающих гликопротеин CR1*1, имеет величину 133-160 кб и состоит из 39 экзонов. Ген CR1 у лиц, вырабатывающих гликопротеин CR1*2, состоит из 47 экзонов. Каждый LHR-повтор кодируют восемь экзонов. ССР-повторы в позициях 1, 3, 4, 5 и 7 кодируются одним экзоном, ССР-повторы в позициях 2 и 6 - двумя экзонами.
