27. В чем заключается гипотеза эксайтотоксичности? Каково ее значение?
Концепция эксайтотоксичности связывает повреждение или гибель нейронов с их чрезмерной стимуляцией (химическими или электрическими стимулами).
В ЦИО эксайтототоксичность Предположительно развивается при таких патологических состояниях, которые ведут к повышению внеклеточной концентрации возбуждающих иминокислот прежде всего глутамата (например, ишемия, эпилептические припадки, некоторые иейродегенеративные заболевания).
В соответствии с глутаматноЙ гипотезой эксайтотоксичности воздействие избытка глутамата на проницаемые для кальция глутаматные рецепторы (NMDA-рецепторы и некоторые типы АМРА-рецепторов) приводит к увеличению поступления кальция внутрь клеток, что способно вызвать повреждение восприимчивых клеток. На экспериментальных моделях инсульта показано, что повреждение, вызванное кратковременной ишемией, может быть предотвращено антагонистами глутаматных рецепторов. В настоящее время идут клинические испытания ряда антагонистов глутаматных рецепторов при инсульте, Показано, что рилузол, влияющий на функции глутаматных рецепторов, оказывает ограниченный эффект при боковом амиотрофическом склерозе Мемватин, блокирующий NMDA рецепторы, продемонстрировал эффективность у пациентов с болезнью Альцгеймера.
28. Что такое свободные радикалы? Каково их участие в повреждении нейронов?
Свободные радикалы — молекулы с одним или несколькими неспаренными электронами. Многие разновидности свободных радикалов, образующиеся в живых клетках, такие как супероксиданион (О2,) и гидроксильный радикал (ОН-), образуются иа кислорода в цепи переноса электронов. Биохимические изменения, вызванные свободными радикалами, обнаружены при ишемическом инсульте и мши и нейродегенеративных заболеваниях. Задача состоит в том, чтобы установить! инициируют ли эти изменения повреждение клеток, усиливают ли они другие патологические процессы или просто служат поздними маркерами повреждения клеток. Мутации una, кодирующего Cu/Zn — супероксиддисмутазу (SOD1)—ключевого фермента, участвующего в метаболизме свободных радикалов, выявлены при одной из форм семейного бокового амиотрофического склероза. С целью предупреждения свободно-радикального повреждения при неврологических заболеваниях опробованы две основных стратегии: антиоксиданты, уменьшающие выработку свободных радикалов, и *чистильщики» («поглотители») свободных радикалов, которые, взаимодействуя с ними, захватывают неспаренные электроны.
29. В чем различия между гибелью нейронов по типу некроза и апоптоза?
Гибель клеток по типу некроза обычно вызывается повреждением, нарушающим механизмы клеточного гомеостаза, что приводит к отеку, разрушению органелл и и конечном итоге к лизису погибающей клетки.
Отличительными особенностями гибели клеток по типу апоптоза являются конденсации хроматина, фрагментация ДНК, формирование пузырьков из клеточной мембраны, исчезновение ядерной мембраны и в конечном итоге фрагментация клетки на легко фагоцитируемые «апоптотические тельца».
Считается, по типу апоптоза происходит гибель опухолевых клеток при лучевой терапии, гибель лимфоцитов под влиянием глюкокортикоидов, гибель клеток под действием цитотоксических Т-лимфоцитов и при дефиците факторов роста. Варианты спинальной амиотрофии с ранним началом связаны с мутациями в гене белка, ингибирующего нейрональный апоптоз (NAIP). Повышенная чувствительность к апоптозу, индуцируемому сублетальным повреждением, установлена на экспериментальных моделях нейродегенеративных заболеваний, развивающихся в зрелом возрасте. Тем не менее роль этой формы гибели клеток в патогенезе соответствующих заболеваний человека остается неясной.
