Основной характеристикой противоревматических препаратов, изменяющих течение заболевания, служит их способность замедлять эрозивное поражение сустава, обеспечивая контроль над воспалением синовиальных оболочек. Механизм действия большинства старых противоревматических препаратов остается неизвестным.
ACR в настоящее время рекомендует начинать терапию болезнь модифицирующими противоревматическими препаратами в первые три месяца от дебюта заболевания. У большинства пациентов противоревматическая терапия должна назначаться сразу после установления диагноза. Противоревматические препараты могут применяться в виде монотерапии или в комбинированной терапии, в зависимости от тяжести заболевания, прогностических факторов, стоимости лечения и сопутствующих заболеваний. Противоревматические препараты замедляют прогрессирование рентгенологических изменений, они также более эффективны, чем НПВП, в отношении уменьшения системных симптомов заболевания, таких как лихорадка или повышенная утомляемость.
1. Противомалярийные препараты. Эти препараты, включая гидроксихлорохин и хло-рохин, представляют менее мощные противоревматические препараты и часто применяются для лечения ранних или легких проявлений РА в комбинации с НПВП.
Гидроксихлорохин хорошо переносится, однако отличается замедленным развитием терапевтического действия, что характерно для большинства старых противоревматических препаратов. Пациенты могут не замечать терапевтический эффект на протяжении 3-6 месяцев терапии. Если общая суточная доза не превышает 5,5 мг/кг/сут и никогда не превышает 400 мг/сут, выраженное токсическое действие на сетчатку глаза встречается редко. Однако всем пациентам рекомендуется проводить ежегодное офтальмологическое обследование для своевременного выявления ретинопатии.
2. Метотрексат. Метотрексат — препарат из группы антагонистов фолиевой кислоты. Нарушает синтез ДНК, однако противоревматический эффект может быть обусловлен и другими противовоспалительными свойствами препарата.
Для большинства пациентов с активным РА метотрексат — препарат первого выбора в связи с его доказанной и стойкой эффективностью и умеренной контролируемой токсичностью, а также более благоприятным соотношением стоимость/эффективность по сравнению с некоторыми новыми противоревматическими препаратами. Примерно у 60% пациентов с РА отмечена достаточно высокая эффективность метотрексата, сравнимая с эффективностью новых препаратов, таких как этанерцепт.
Метотрексат, как правило, назначается 1 раз в неделю перорально в дозе от 7,5 до 15 мг. Доза может повышаться через 4-6 недель на 2,5—5 мг, в зависимости от терапевтического ответа. При отсутствии выраженных признаков токсического действия доза препарата при необходимости может повышаться до 20-25 мг в неделю. Терапевтический ответ на препарат наступает в течение 4-12 недель. Клинические показатели эффективности терапии включают уменьшение утренней скованности и общей утомляемости, а также уменьшение количества отечных и болезненных при пальпации суставов. У многих пациентов, при условии начала лечения на раннем этапе, контроль над симптомами заболевания может быть достигнут, по крайней мере, в течение 1 года на фоне монотерапии метотрексатом.
Метотрексат выделяется почками и противопоказан пациентам с уровнем креатинина, превышающим 2,0-2,5 мг/дл. Метотрексат не додженназначаться пациентам, злоупотребляющим алкоголем, в связи с риском токсического действия на печень. В целом ограничение приема алкоголя до дозы, эквивалентной одному стакану вина 1-2 раза в неделю, — разумное решение для пациентов, принимающих метотрексат. Рекомендуется регулярный контроль функции печени (общий анализ крови, уровень аспартат аминотрансферазы и аланин аминотрансферазы), тем не менее фиброз печени может развиваться и на фоне нормального уровня ферментов печени. Проведение регулярной биопсии печени для контроля признаков фиброза пациентам, получающим метотрексат в терапевтических дозах в качестве противоревматического препарата, в рутинном порядке не рекомендуется.
Если метотрексат противопоказан, альтернативные препараты для первичной терапии включают сульфасалазин, гидроксихлорохин или даже этанерцепт или адалимумаб, в зависимости от тяжести заболевания.
Метотрексат может применяться в комбинации с анти-ФНО терапией (этанерцепт, инфликсимаб или адалимумаб). Результаты современных исследований позволяют предположить, что комбинация метотрексата с анти-ФНО терапией более эффективна, чем монотерапия каждым из препаратов. Однако отдаленное токсическое действие комбинированной терапии в настоящее время неизвестно (т.е. неизвестно, повышается ли риск развития лимфомы). Сравнительный анализ различий по соотношению стоимость/эффективность комбинированной терапии и монотерапии требует дальнейшего изучения. У пациентов с активным ревматоидным артритом, которые не отвечают на монотерапию анти-ФНО препаратами, как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом, должен рассматриваться вопрос о лечении препаратом анакинра (см. далее).
3. Лефлуномид. Лефлуномид — ингибитор синтеза пиримидина, клинический профиль которого очень близок к метотрексату. Доказано, что терапевтическая эффективность препарата имеет выраженное сходство с действием метотрексата, включая уменьшение выраженности рентгенологических эрозивных изменений. Как и метотрексат, лефлуномид может оказывать токсическое влияние на печень и увеличивать уровень ферментов печени в крови. Диарея — распространенный побочный эффект лефлуномида, который может потребовать отмены препарата. Терапия лефлуноми-дом начинается с введения нагрузочной дозы (100 мг/сут) в течение трех дней, с последующим переходом на прием препарата в поддерживающей дозе 20 мг 1 раз в сутки. Как и в процессе терапии метотрексатом, субъективное и объективное улучшение состояния больного наблюдается примерно через 6 недель. На
фоне терапии необходим регулярный контроль уровня тромбоцитов (для исключения тромбо-цитопении) и уровня ферментов печени.
4. Сульфасалазин. Хотя первоначально препарат был создан как противовоспалительное противоревматическое средство еще до эры кортикостероидных гормонов более 60 лет назад, в настоящее время сульфасалазин более широко применяется для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Сульфасалазин продемонстрировал умеренную терапевтическую эффективность как противоревматический препарат, способный уменьшать рентгенологические эрозивные изменения и симптомы воспалительного процесса в суставах. Механизм терапевтического действия этого препарата при РА неизвестен, однако метаболиты препарата — сульфапиридин и 5-ASA — оказывают многочисленные эффекты на свойства иммунных клеток.
Предпочтительно назначение сульфасала-зина в таблетках с кишечно-растворимой оболочкой для уменьшения риска токсического действия на желудочно-кишечный тракт. Начальная доза препарата составляет 500 мг/сут и в дальнейшем повышается каждые 1-2 месяца до достижения полной терапевтической дозы 2000 мг/сут. Терапевтическое действие сульфасалазина развивается медленно, и требуется примерно 3 месяца лечения до появления признаков клинического улучшения. Побочные эффекты сульфасалазина включают желудочно-кишечные расстройства (которые могут быть сведены до минимума при применении формы препарата с кишечно-растворимой оболочкой) и, в редких случаях, агранулоци-тоз. Необходимо регулярное проведение общего анализа крови для контроля токсического действия препарата.
