Механизм действия этих препаратов при профилактике мигрени не изучен. Вероятно, они блокируют высвобождение 5-НТ (серотонина), что препятствует развитию нейрогенного воспаления или инициации распространяющейся корковой депрессии, приводящей к появлению симптомов ауры. В некоторых случаях развитие ауры связывают с врожденной патологией кальциевых каналов (например, семейная гемиплегическая мигрень). При этих редких формах мигрени эффективно профилактическое лечение антагонистами кальциевых каналов. Доказательства их эффективности при традиционной мигрени менее надежны. Побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов зависят от применяемого препарата и включают головокружение и головную боль (особенно при приеме нифедипина), депрессию, вазомоторные изменения, тремор, желудочно-кишечные нарушения (включая запор), периферические отеки, ортостатическую гипотензию и брадикардию. Доза верапамила при профилактическом лечении мигрени составляет 240-480 мг/сут, амлодипин назначается в дозе 5-10 мг/сут.
Антиконвульсанты или нейромодуляторы. Антиконвульсанты подавляют нейро-нальную активность посредством различных механизмов. Некоторые из этих препаратов обладают антимигренозной и противоболевой активностью, включая вальпроаты, топирамат, габапентин, леветирацетам и зонисамид.
а. Вальпроаты (препараты вальпроевой кислоты). Вальпроаты — первые противосудорожные средства, которые были разрешены к применению FDA США в качестве препаратов для профилактики мигрени. Механизм действия вальпроатов в профилактике мигрени обусловлен усилением ГАМКергических тормозных влияний в головном мозге. Обычно терапевтическая доза дивальпроата натрия при применении формы с замедленным высвобождением составляет 500-1000 мг/сут1.
Наиболее распространенные побочные эффекты включают тошноту (42%), аллергические реакции (39%), выпадение волос (31%), тремор (28%), астению (25%), диспепсию (25%), сонливость (25%), а также иногда регистрируется снижение или повышение веса. Вальпроаты не оказывают значительного влияния на когнитивные функции и редко вызывают седативный эффект. В редких случаях прием вальпроатов ассоциируется с такими серьезными побочными реакциями, как гепатит или панкреатит, гиперандрогенизм, поли-кистозные изменения в яичниках и тромбоци-топения. Вальпроаты обладают выраженной тератогенностью и поэтому не должны применяться как препараты первого выбора для профилактического лечения мигрени у женщин детородного возраста.
б. Топирамат. Топирамат — нейромодулятор, который был разрешен к применению FDA США в качестве препарата для профилактики мигрени в 2004 году. Топирамат имеет раз-
личные механизмы действия, которые могут играть роль в профилактике мигрени, включая усиление тормозной активности ГАМК, блокирование кальциевых каналов и ингибирование карбоангидразы.
Топирамат хорошо переносится, если лечение начинается с низкой дозы, обычно составляющей 15 или 25 мг/сут, и затем доза повышается еженедельно до 100 мг, что составляет рекомендуемую дозу. Прием топирамата ассоциируется со снижением веса (3,3-4,1%). Топирамат вызывает транзиторные парестезии в дистальных отделах конечностей. Менее распространенные побочные эффекты включают когнитивные нарушения и развитие острой за-крытоугольной глаукомы (эти эффекты носят обратимый характер при отмене препарата), а также образование камней в почках (1,5%). Описаны олигогидроз и гипертермия, которые представляют собой очень редкие побочные эффекты и встречаются преимущественно в подростковом возрасте.
в. Габапентин и его производные. Габапентин и прегабалин оказывают модулирующее влияние на функцию глутамата и ГАМК, а также регулируют поступление кальция в клетку (см. главу 3). Эффективность габапентина в качестве препарата для профилактики мигрени изучалась в одном крупномасштабном рандомизированном контролируемом исследовании. Результаты исследования подтвердили эффективность габапентина в отношении уменьшения частоты мигренозных приступов при приеме препарата в средней терапевтической дозе 2400 мг/сут. Наиболее распространенные побочные эффекты, связанные с приемом габапентина, включают головокружение и сонливость.
г. Леветирацетам. Новый антиэпилептический препарат, механизм действия которого недостаточно изучен. В двух небольших исследованиях, посвященных эпизодической профилактике мигрени, эффективность препарата не была доказана, однако представляется перспективным прием леветирацетама в лечении хронической ежедневной головной боли.
Минимальная эффективная доза препарата — 1500 мг/сут; у большинства пациентов эффективная терапевтическая доза составляет 2000-2500 мг в день; при этом препарат хорошо переносится и вызывает мало побочных эффектов. Наиболее распространенные побочные эффекты (зарегистрированные, по крайней мере, у 3% пациентов) включают повышенную утомляемость или усталость, сонливость и головокружение. В редких случаях отмечено развитие поведенческих нарушений.
д. Зонисамид. Зонисамид — производный сульфонамида — по химическому составу и структуре отличается от других антиконвульсантов. Имеются отдельные сообщенияэффективности препарата при эпизодическойпрофилактике мигрени, однако рандомизированных контролируемых исследований эффективности зонисамида для профилактики мигрени не проводилось. По механизму действия и режиму дозирования зонисамид напоминает топирамат, и иногда препарат применяется у пациентов, у которых отмечена эффективность топирамата в сочетании с плохой переносимостью. Побочные эффекты зонисамида включают парестезии, утомляемость, тревогу и снижение веса. Сообщалось также о развитии тревожной дисфории и трудностей концентрации внимания.
Несмотря на доказанную эффективность антиконвульсантов при профилактическом лечении мигрени, следует иметь в виду при их назначении, что наилучшее соотношение между ценой препарата и его эффективностью отмечено у больных с высокой частотой мигренозных приступов и с сопутствующими заболеваниями.
