Специфические ингибиторы тромбина

Структура вещества, которое дает обструкцию просвета коронарного сосуда, а следовательно, приводит к развитию ИМ, имеет сложный харак­тер. Тромбогенные свойства поврежденной атеросклеротической бляшки невозможно нивелировать ни с помощью аспирина, ни блокаторов тромбоцитарных рецепторов Ilb/IIIa, ни стандартными тромболитиками (тканевой активатор плазминогена, стрептокиназа). В настоящее время производится поиск новых специфических ингибиторов тромбина. Прямые ингибиторы тромбина, включая бивалирудин, фондапаринукс и гирудин, не нуждаются в наличии кофактора для ингибирования тромбина.

Бивалирудин

Бивалирудин обратимо связывается с тромбином. Он расщепляет мо­лекулу тромбина, а затем быстро отсоединяется, чем можно объяснить ко­роткий период полувыведения 4 порядка 25 мин и низкую частоту развития побочных эффектов по сравнению с гирудином и гепарином. Была доказана эффективность бивалирудина при ЧКВ /55/: риск летальных исходов и ИМ снижался приблизительно на 30%, значительно уменьшалась частота разви­тия кровотечений.

В исследовании ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Inter­vention Triage Strategy) /56/ишемические осложнения подавлялись с помощью одного бивалирудина (в отличие от гепарина и ГП-блокаторов) настолько же эффективно, как и с помощью комбинации гепарина с ГП-блокаторами или бивалирудина с ГП-блокаторами. Однако половина всех крупных кровотечений произошла в группе бивалирудина (см. главу 22).

Тирудин

Гирудин является природным специфическим ингибитором тромбина. Этот полипептид, состоящий из 65 аминокислот, был выделен из слюны ме­дицинской пиявки (Hirudo medicinalis) более 30 лет назад. В клинике исполь­зуется препарат, полученный с помощью рекомбинантных технологий.

Гирудин обладает рядом преимуществ по сравнению с гепарином:

•  Гирудин с помощью прямого механизма нейтрализует свободный тромбин. При этом не задействуются промежуточные кофакторы, такие как антитромбин III.
•  Гирудин ингибирует тромбин в кровяном сгустке.
•  Все гепарины инактивируются антигепариновыми белками, на­пример тканевым фактором 4. Гирудин не подвержен такой инактивации
•  Гирудин ингибирует тромбин-опосредованную активацию тромбо­цитов и выработку фибрина.
•  Гирудин ингибирует тромбин-индуцированную активацию тромбо­цитов, гепарин таким свойством не обладает.

Фондапаринукс

Фондапаринукс является синтетическим пентасахаридом, селек­тивно ингибирующим фактор Ха. Фондапаринукс можно назначать один раз в день без лабораторного мониторинга. При исследовании назначения небольших доз фондапаринукса (2,5 мг) они показали одинаковую эф­фективность с высокими дозами этого препарата и стандартными дозами эноксапарина. Риск кровотечений при этом оставался на том же уровне или снижался /59/.

•  В исследовании OASIS-5 (Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes) было произведено сравнение фондапа­ринукса и эноксапарина при остром коронарном синдроме /60/. В группе фондапаринукса наблюдалось значительно меньшее ко­личество летальных исходов (за первый месяц — 295 против 352; р = 0,02; за 6 месяцев — 574 против 638; р = 0,05).
•  В исследовании OASIS-6, в котором принимали участие больные STEMI, в большинстве своем не прошедшие ЧКВ, фондапаринукс приводил к значительному снижению смертности и частоты по­вторных инфарктов при отсутствии увеличения частоты кровотече­ний и инсультов /61/.
• Gibbons с коллегами подчеркнули, что специфическая активность фондапаринукса против фактора Ха, в сравнении с аналогичной, а также антитромбиновой активностью эноксапарина, может отвечать за более без­опасный профиль препарата /59/. Фондапаринукс ингибирует фактор Ха внутри кровяного сгустка, что предотвращает прогрессирование развития тромба и усиливает эффективность антикоагуляции, однако при этом он не ингибирует функцию тромбоцитов, что увеличивает безопасность примене­ния /59/
•  В этих крупных РКИ было подтверждено значение фондапаринукса как ведущего антитромботического лекарственного средства лече­ния ОКС /60, 61/. В настоящее время не существует доказательств меньшей эффективности фондапаринукса по сравнению со стандар­тным гепарином и НМГ в терапии ОКС.
• Большими преимуществами фондапаринукса служат введение один раз в сутки и отсутствие необходимости подбора дозы /62/.
• Пероральные ингибиторы тромбина в настоящее время проходят испы­тания. Специфические ингибиторы тромбина и ликвидаторы содержимого атеросклеротических бляшек могут стать важным дополнением к средствам лечения ОКС.