Напишите нам

Поиск по сайту

Наш блог

Как я заболел во время локдауна?

Это странная ситуация: вы соблюдали все меры предосторожности COVID-19 (вы почти все время дома), но, тем не менее, вы каким-то образом простудились. Вы можете задаться...

5 причин обратить внимание на средиземноморскую диету

Как диетолог, я вижу, что многие причудливые диеты приходят в нашу жизнь и быстро исчезают из нее. Многие из них это скорее наказание, чем способ питаться правильно и влиять на...

7 Фактов об овсе, которые могут вас удивить

Овес-это натуральное цельное зерно, богатое своего рода растворимой клетчаткой, которая может помочь вывести “плохой” низкий уровень холестерина ЛПНП из вашего организма....

В какое время дня лучше всего принимать витамины?

Если вы принимаете витаминные и минеральные добавки в надежде укрепить свое здоровье, вы можете задаться вопросом: “Есть ли лучшее время дня для приема витаминов?”

Ключ к счастливому партнерству

Ты хочешь жить долго и счастливо. Возможно, ты мечтал об этом с детства. Хотя никакие реальные отношения не могут сравниться со сказочными фильмами, многие люди наслаждаются...

Как получить сильные, подтянутые ноги без приседаний и выпадов

Приседания и выпады-типичные упражнения для укрепления мышц нижней части тела. Хотя они чрезвычайно распространены, они не могут быть безопасным вариантом для всех. Некоторые...

Создана программа предсказывающая смерть человека с точностью 90%Смерть научились предсказывать

Ученые из Стэнфордского университета разработали программу предсказывающую смерть человека с высокой точностью.

Зарплата врачей в 2018 году превысит средний доход россиян в два разаЗП докторов

Глава Минздрава РФ Вероника Скворцова опровергла сообщение о падении доходов медицинских работников в ближайшие годы. Она заявила об этом на встрече с журналистами ведущих...

Местная анестезия развивает кардиотоксичностьАнестетики вызывают остановку сердца

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения озвучила тревожную статистику. Она касаются увеличения риска острой кардиотоксичности и роста сопутствующих осложнений от...

Закон о праве родителей находиться с детьми в реанимации внесен в ГосдумуРебенок в палате

Соответствующий законопроект внесен в палату на рассмотрение. Суть его заключается в нахождении одного из родителей в больничной палате бесплатно, в течении всего срока лечения...

Первый антиген этой коллекции - Csa - обнаружили Giles и соавт. [16] в 1965 г. Авторы нашли анти-С8а-антитела сразу у трех женщин, в том числе мис­сис Copeland и миссис Stirling, по первым буквам фамилии которых получила обозначение коллекция Cost и входящие в нее антигены и антитела.

Антиген Csa встречается с частотой 98 % (табл. 22.3). Посемейные исследо­вания показали доминантный характер наследования гена Csa. Было также уста­новлено, что антиген Csa не является частью систем ABO, MN, Rh, Kell, Duffy, Kidd, Yt, Sciarma и не принадлежит системам Р и Lewis. Высказывались пред­положения о возможной ассоциации антигена Csa с Doa (Giles и соавт. [15,16]), однако результаты популяционных исследований не позволили сделать оконча­тельное заключение.

Антитела анти-Cs3, так же как Knops, реагируют нестабильно из-за вариа­ций экспрессии антигена Csa и, так же как антитела системы Knops, не являют­ся клинически значимыми.

Частота антигена Csa у некоторых народов

Популяция

Количество

Частота, %

Источник

обследованных

Cs(a+)

Жители Европы

363

354

97,52

[14]

Африканские и американские негры

53

51

96,23

[14]

Белые американцы

2028

1931

95,22

[34]

Американские негры

894

883

98,77

[34]

Белые американцы с фенотипом Yk(a-)

96

84

87,50

[32]

Американские негры с фенотипом Yk(a-)

13

12

92,31

[32]

Shore и Steane [60] наблюдали больного, имевшего анти-С8а-антитела, ко­торому перелили 11 доз эритроцитов Cs(a+). Реакций не было, продолжитель­ность циркуляции перелитых эритроцитов соответствовала норме.

В 1987 г. Molthan и Paradis [39] нашли второй антиген коллекции Cost - Csb, ШШ«тичный антигену Cs\ Антитела анти-Cs15 выявлены у женщины, имев-HR сяабовыраженный антиген Csa, которой были произведены многократные трансфузии. Указанной сывороткой исследовали 175 образцов эритроци­тов Cs(a+), из них 55 были Cs(b+). Из 59 образцов эритроцитов Cs(a-) 56 были Cs(b+), 3 - Cs(b-). Таким образом, выявлены три фенотипа: Cs(a+b+), Cs(a-b+) и Cs(a-b-), что дало авторам основание предположить существо­вание третьего антигена, который может присутствовать на эритроцитах Cs(a-b-), и соответственно третьего аллеля (Cs) в локусе Cost.

Несмотря на очевидную связь антигенов Cost с системой Knops, они не были включены в эту систему. Основанием послужили три аргумента: локализация антигенов Cost на рецепторе CR1 не установлена, антиген Csa присутствует на эритроцитах Knopsnull (Helgeson), в отличие от антигенов Knops факторы Cost устойчивы к действию трипсина, химотрипсина и сульфгидрильных реагентов.

Природа сцепления антигенов Cost и Knops (Csa и Yka) неизвестна. Можно предположить, что близко расположенные антигены, относящиеся к разным системам и разным белкам, могут образовывать на мембране эритроцита про­странственную композицию, дающую перекрестные реакции с некоторыми ан­тителами, в данном случае с анти-Cs8 и анти-Yk3.

Известно, что антитела анти-Cs3 и анти-Yk3 неоднородны (Ghandhi и соавт. [14], Rolih [55]) и содержат качественно отличающиеся формы.

По-видимому, различия в реагировании антител Cost и Knops, констатиро­ванные рядом исследователей, обусловлены не количеством антигенных эпито-пов, а их различной пространственной композицией, в результате чего создают­ся дополнительные участки перекрестного реагирования, усиливается реакция и соответственно повышается частота реагирования антител.

Функции рецептора CR1

Основная функция рецептора CR1 комплемента - маркирование иммунных комплексов, сенсибилизированных компонентами C3b/C4b комплемента, что служит сигналом для элиминации этих комплексов из кровотока ретикулоэндо-телием печени или селезенки.

Рецептор CR1 ускоряет деградацию СЗ- и С5-конвертазы в классическом и альтернативном вариантах активации комплемента, выступает в роли кофак­тора компонентов СЗЬ и С4Ь комплемента (Ahearn, Fearon [l], Law, Reid [30]). В гликопротеине CR1 наиболее распространенного аллотипа - CR*1 - боль­шинство участков кофакторной активности размещены в ССР (комплемент контролирующем протеине) в позиции 8-10 и 15-17 (Krych и соавт. [26]). Участок, ускоряющий распад СЗ-конвертазы, размещен в ССР в позиции 1-3, расщепление С5-конвертазы контролируется сайтами 1 и 2 (см. рис. 22.1) (Krych-Goldberg и соавт. [27]).

У больных пароксизмальной холодовой гемоглобинурией рецептор CR1 не участвует в комплементопосредованном лизисе собственных эритроци­тов. На мембране эритроцитов он выполняет функцию связывания моле­кул IgG, при этом сравнительно большие количества иммуноглобулина мо­гут быть связаны без лизиса эритроцитов и их фагоцитоза (Reinagel и со­авт. [54]). Этим можно объяснить и тот факт, что эритроциты, перелитые ре­ципиентам, аллоимунизированным антигенами Knops, имеют нормальную продолжительность жизни.

Связь с заболеваниями

Эритроциты, инфицированные малярийным плазмодием Plasmodiumfalci­parum, образуют розетки с интактными эритроцитами. Розетки не образуются, если количество рецепторов CR1 на эритроцитах уменьшено, например при фе­нотипе Helgeson (Rowe и соавт. [56]). Уровень розеткообразования был ниже с эритроцитами Sl(a-), чем с эритроцитами Sl(a+).

Эритроциты лиц с фенотипом Helgeson и эритроциты Sl(a-) хуже свя­зывались с клетками COS-7, трансфецированными геном P. falciparumvar. Этот ген кодирует лиганд, инициирующий прилипание клеток, в том числе розеткообразование.

Участки CR1, инициирующие розеткообразование, расположены в длинных гомологичных повторах LHR-B и LHR-C (см. рис. 22.1), эти же участки связы­ваются с молекулами активированного СЗЬ-компонента комплемента (Rowe и соавт. [57]). Дополнительное усиление связывания оказывают участки LHR-D, в которых располагаются антигены Sla. Уровень розеткообразования коррелиро­вал с тяжестью заболевания и степенью нарушения микроциркуляции в голов­ном мозге (Doumbo и соавт.[ 11]).

Как отмечалось выше, фенотип Sl(a-) имеют около 70 % негроидов жителей Восточной Африки и лишь 2 % европеоидов. Есть основание полагать, что вы­сокая частота фенотипа Sl(a-) у негроидов сформировалась в процессе эволю­ции вследствие селективного преимущества этого фенотипа в зонах, эндемич­ных щ малярии, вызываемой P. Falciparum, в частности в Африке.

Рецептору CR1 мононуклеаров фиксируются возбудители лейшмани-оза. При попадании в кровоток оболочка лейшманий, сенсибилизируется антителами плазмы. Образовавшийся иммунный комплекс ак­тивирует комплемент. Компонент СЗ комплемента связывается с иммунным комплексом, который затем фиксируется к рецептору CR1 мононуклеара, да­лее лейшмания проникает в клетку (Dominguez, Torano [10]). Указанный ме­ханизм лежит в основе как инвазии, вызывающей заболевание, так и очисти­тельного фагоцитоза.

Бактерии Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis и leprae, вызы­вающие соответственно болезнь легионеров, туберкулез и лепру, проникают в клетки также через рецептор CR1

Одним из аргументов в пользу того, что антигены Knops, McCoy и Sla отно­сятся к одной системе, явился тот факт, что все они отсутствовали на эритроци-f#K лиц с фенотипом Helgeson (Helgeson и соавт. [19], Molthan, Moulds [34, 35, 38], Lacey и соавт. [28]). Отсутствие антигена Yka на этих эритроцитах было по­казано позднее (Moulds и соавт. [44]).

В действительности фенотип Helgeson не является истинно нулевым, по­скольку эритроциты все же содержат небольшие количества антигенов Knops, способных адсорбировать специфические антитела и давать слабоположи­тельные реакции с некоторыми высокоактивными сыворотками (Moulds и со­авт. [44]). Антигены Knops на эритроцитах Helgeson можно выявить с помо­щью проточной цитофлюориметрии, иммунопреципитации и антигенспеци-фической иммобилизации эритроцитов (Moulds и соавт. [45], Petty и соавт. [52], Rao и соавт. [53]).

В отличие от лиц, имеющих фенотип Rhnull, KnnulI и нулевые фенотипы по другим антигенным системам, люди с фенотипом Helgeson не способны выра­ботать антитела к антигенам Knops.

Фенотип Helgeson встречается с одинаковой частотой, около 1 %, среди ев­ропеоидов и негроидов (Molthan [34, 35]). На эритроцитах Helgeson количество участков CR1 составляет 10 % от нормального (Moulds и соавт. [44, 45], Rao и соавт. [51]). Количество участков CR1 на эритроцитах лиц, выработавших ан­титела к недостающим антигенам Knops, и интактных лиц было одинаковым (Moulds и соавт. [45]).

Экспрессия антигенов Knops на эритроцитах коррелировала с количеством участков CR1. Эритроциты, содержащие от 20 до 100 участков CR1, показыва­ли в антиглобулиновой пробе отрицательные реакции с антителами к антигенам Knops. Они соответствовали фенотипу Helgeson. Эритроциты, содержащие от 100 до 150 участков CR1, давали отрицательные или слабоположительные реак­ции в зависимости от активности использованных антител. Эритроциты, несущие более 200 участков CR1, реагировали, как правило, положительно (Moulds и со­авт. [44]). Не исключено, что уменьшение количества рецепторов CR1 является генетически детерминированным признаком, передающимся по наследству.

Выраженность антигенов Knops на эритроцитах имеет отчетливые количе­ственные вариации. Они не связаны с эффектом дозы, но прямо коррелируют с количеством CR1 -рецепторов на одной клетке (Molthan и соавт. [35, 37, 38], Moulds и соавт. [44]). Снижение экспрессии антигенов Knops нередко наблю­дается в процессе хранения эритроцитов (Moulds и соавт. [41]). Концентрация протеина CD35 на эритроцитах снижается по мере старения клеток. Полагают, ЧТО это происходит в связи с расщеплением протеинов, расположенных в непо­средственной близости от рецептора CRl (Cohen и соавт. [4]).

На экспрессию антигенов Knops может влиять ген In(Lu) системы Lutheran (Daniels и соавт. [9]). На эритроцитах In(Lu) [Lunull] экспрессия антигенов Kna, МсСа, Yka, Sla и Csa снижена по сравнению с эритроцитами Lu(a+b+) и Lu(a-b+) среди членов одной и той же семьи.

Moulds и Shah [48] сравнили экспрессию антигенов Knops на эритроцитах Lunull и эритроцитах с обычным сочетанием антигенов Lutheran у неродствен­ных доноров и в отличие от предыдущих авторов не наблюдали супрессорного действия гена In(Lu) на экспрессию антигенов Knops.

Антигены Knops хорошо выражены на эритроцитах новорожденных. Интересное наблюдение привели Ferguson и соавт. [13]. Двое новорож­денных, родившихся у женщин МсС(а-), имевших высокоактивные анти-МсСа-антитела, первоначально были фенотипированы как МсС(а-). Повторное исследование, проведенное через 1 год, показало, что оба ребенка имеют фено­тип МсС(а+). Вероятно, материнские анти-МсСа-антитела, проникшие в крово­ток новорожденных в процессе родов, блокировали антигенные участки на эри­троцитах детей, что не позволило выявить их при первичном исследовании.

Действие ферментов

Антигены Knops устойчивы к действию фицина и папаина, хотя это отчасти зависит от антител, которыми производится тестирование, и продолжительности энзимирования эритроцитов (Molthan [38], Lacey и соавт. [28], Giles и соавт. [16]). Два из 33 образцов анти-МсСа-антител не реагировали с эритроцитами, обрабо­танными фицином (Molthan [35]). В одном случае слабая анти-Ука-сыворотка ре­ципиента не реагировала с фицинизированными эритроцитами, однако очередная проба сыворотки, полученная после трансфузии больному семи доз эритроцитов Yk(a+), показала выраженную реакцию (Molthan [35]).

Обработка эритроцитов трипсином и химотрипсином инактивирует антигены Кпа, МсСа и Yka. Эта особенность позволяет дифференцировать их с антигенами Cost, ко­торые проявляют устойчивость к действию указанных ферментов (Daniels [6]).

Антигены Knops разрушаются сульфгидрильными реагентами, и это также по­зволяет отличить их от антигенов коллекции Cost (Moulds, Moulds [43], Toy [63]).

Антитела Knops

Антитела системы Knops относятся к IgG, не обладают способностью свя­зывать комплемент, хорошо выявляются в непрямой антиглобулиновой про­бе (Molthan [35], Moulds [51]). Описан один образец антител IgG4 (Ballas и со­авт. [3]), другие были представлены смесью IgGl, IgG3 и IgG4, а также IgA (Ghandhi и соавт. [14]).

Антитела Knops находили у пациентов, которым ранее переливали кровь, и лишь иногда их образование было обусловлено беременностями (Molthan [34, 38], Ghandhi и соавт. [14]). Примерно в половине случаев антитела Knops при­сутствовали в сочетании с антителами других групповых систем (Molthan [35]).

И

 

Baldwin и соавт. [2] нашли анти-Кпа-антитела естественного происхождения у женщины, не имевшей беременностей и гемотрансфузий.

Антитела отсутствовали у 602 обследованных доноров, не имевших часто встречающихся антигенов Knops и Cost (Molthan [35]).

Некоторые образцы антител Knops имеют высокий титр, однако реакция во всех разведениях выражена одинаково слабо. Это так называемый феномен HTLA (high titer, low avidity). Другие образцы антител лишены подобного свой­ства и проявляют себя в серологических реакциях без каких-либо особенно­стей. Ряд авторов отмечали, что результаты, полученные в одной лаборатории, в некоторых случаях не подтверждались в другой (Daniels [7], Giles [15], Issitt, Anstee [23]). Отчасти это обусловлено количественными вариациями антигенов, неоднородностью антител, перекрестным реагированием, искажающим резуль­таты дифференциальной адсорбции. Определенную сложность представляло установление слабых форм антигена или его отсутствия. Особенно это касалось тех случаев, когда образцы эритроцитов длительно хранились и переправлялись из одной лаборатории в другую.

Антитела Knops не считаются клинически значимыми. Имеется много сооб­щений об отсутствии каких-либо гемотрансфузионных реакций у реципиентов, имевших антитела Knops (Molthan, Giles [31], Helgeson и соавт. [19], Molthan, Moulds [38], Ballas и соавт. [3], Baldwin и соавт. [2], Wells и соавт. [65], Ruden [58], Harpool [18], Lau и соавт. [29], Hadley и соавт. [17]).

Изучение приживаемости радиоактивно меченных эритроцитов в кровяном русле сенсибилизированных реципиентов показало, что перелитые клетки име­ли обычные и лишь в отдельных случаях слегка укороченные сроки циркуляции (Ballas и соавт. [3], Ghandhi и соавт. [14], Baldwin и соавт. [2], Wells и соавт. [65], Lau и соавт. [29], ТШеу и соавт. [62], Schanfield и соавт. [59]). В экспериментах с монослоем моноцитов invitroсенсибилизированные антителами Knops эритро­циты имели нормальную устойчивость (Ballas и соавт. [3], Baldwin и соавт. [2]). В отдельных экспериментах регистрировали ложноположительные результаты, обусловленные, как выяснилось, не Fc-рецептором антител, a CR1-рецептором эритроцитов (Hadley и соавт. [17]).

Случаев ГБН, обусловленной антителами Knops, не зарегистрировано (Ferguson и соавт. [13], Molthan [33], Eska и соавт. [12]). Имеются данные о том, что экспрессия CR1 заметно снижается во время беременности, особенно в III триместре. В течение 48 ч после родов экспрессия CR1 восстанавливается (Imrie и соавт. [22]).

Рецептор CR1 (CD35) представляет собой гликопротеин с мол. массой око­ло 200 кДа. Он присутствует на эритроцитах, гранулоцитах, моноцитах, В-лимфоцитах и клетках лимфатических узлов (Ahearn, Fearon [l], Hourcade и соавт. [20], Cohen и соавт. [4]). В плазме крови содержится растворимая форма CR1 Swanson [61].

Установлена молекулярная структура гликопротеина CR1 (см. рис. 22.1; рис. 22.2) (Klickstein и соавт. [24,25], Hourcade и соавт. [21]).

Рецептор CR1 представлен 4 аллотипами. Чаще всего встречается вариант CR*1, состоящий из 2039 аминокислот. Экстрацеллюлярная часть его включа­ет 1930 аминокислот, N-терминальная - 41 аминокислоту, трансмембранный и внутриклеточный домены - соответственно 25 и 43 аминокислоты.

Экстрацеллюлярный домен гликопротеина CR1 содержит несколько высоко­гомологичных повторов ССР (complement control protein). Аллотип CR* 1 имеет

30 ССР-повторов. Каждый повтор включает около 60 аминокислот и содержит четыре цистеиновых остатка. Кроме того, высокогомологичными являются 28 N-терминальных групп в четырех участках, получивших название «длинные го­ мологичные повторы» (LHR - long homologous repeats) Каждый LHR-повтор со­стоит из семи ССР (см. рис. 22.1).

Помимо частого встречающегося аллотипа CR*1 (прежнее обозначение CR1-A), имеющего мол. массу 190 кДа, встречается аллотип CR*2 (CR1-B) с мол. массой 220 кДа, и редкие аллотипы: CR*3 (CR1-C) - 160 кДа и CR*4 (CR1-D) 1250 кДа (Ahearn, Fearon [l], Moulds и соавт. [40]).

Аллотипы отличаются друг от друга числом LHR-повторов в экстрацеллю-лярном домене. Причину различий объясняют неравновесным кроссинговером (Vik, Wong [64]). j Количество рецепторов CR1 на одной клетке варьирует от 20 до 800. Молекула CR1 имеет 25 потенциальных участков N-гликозилирования, од­нако» действительности, как показал анализ гликопротеина CR1, обработанно­го эндогликозилазой F, одна молекула этого протеина содержит 6-8 N-гликанов (Ahearn, Fearon [1]). О-гликозилированию гликопротеин CR1 не подвержен (Lublin и соавт. [31]).

Ген CR1 у лиц, вырабатывающих гликопротеин CR1*1, имеет величину 133-160 кб и состоит из 39 экзонов. Ген CR1 у лиц, вырабатывающих гликопро­теин CR1*2, состоит из 47 экзонов. Каждый LHR-повтор кодируют восемь эк­зонов. ССР-повторы в позициях 1, 3, 4, 5 и 7 кодируются одним экзоном, ССР-повторы в позициях 2 и 6 - двумя экзонами.




Тесты для врачей

Наши партнеры