Опиоиды

 ФАРМАКОДИНАМИКА

Применяемые в клинической практике опи-оидные анальгетики являются агонистами р-рецепторов. К ним относятся морфин, окси-кодон, гидроморфин, фентанил и метадон. В го­ловном мозге р-рецепторы локализованы в око­ловодопроводном сером веществе, структуре входящей в состав антиноцицептивной систе­мы. В спинном мозге р-рецепторы расположены в задних рогах в области контактов нейронов с тонкими афферентными волокнами.

Мю-рецепторы представляют собой транс­мембранные протеины, образующие соедине­ния с G-белками. Связывание опиоидов с опи-оидными рецепторами на пресинаптической мембране вызывает блокаду кальциевых кана­лов, что приводит к уменьшению высвобожде­ния нейромедиаторов и торможению передачи импульсов болевой чувствительности. Дей­ствие опиоидов на постсинаптическом уровне может усиливать калиевый ток, что приводит к гиперполяризации мембран нейронов и за­трудняет передачу болевых сигналов.

Являясь агонистом р-рецепторов, метадон, кроме этого, обладает еще двумя другими фар-макодинамическими эффектами. Во-первых, он играет роль антагониста N-метил-О-аспартат рецепторов (NMDA-рецепторов). На уровне спинного мозга NMDA-рецепторы принимают участие в развитии центральной сенситизации в рамках феномена взвинчивания и невропати­ческой боли. В этих условиях боль может быть резистентной даже к высоким дозам опиоидов. Ингибирование NMDA-рецепторов может бло­кировать сенситизацию ноцицептивных нейро­нов и повышать эффективность действия опио­идов на уровне р-рецепторов. Одновременно с этим, метадон может блокировать обратный за­хват серотонина на пресинаптическом уровне.

В старых таблицах эквианальгетических доз опиоидов указывается, что по уровню анальге-тического действия метадон близок к морфину фину. Однако опытным путем установлено, что если пациенты, получающие высокие дозы опиоидов, переходят на прием метадона, тера­певтический эффект метадона достигается на дозе, значительно меньшей, чем доза, полу­ченная из расчетов по старым таблицам экви­анальгетических доз опиоидов. Более высокая эффективность препарата в данном случае свя­зана с синергизмом между многочисленными фармакодинамическими эффектами метадона.

Феномен, заключающийся в необходимо­сти периодического повышения дозы для под­держания прежнего уровня обезболивания, носит название толерантности. Механизмы опиоидной толерантности на клеточном и мо­лекулярном уровнях в целом до сих пор оста­ются загадкой. Для объяснения толерантности ученые предполагают роль таких факторов, как снижение количества и чувствительности опиоидных рецепторов к медиаторам, увеличе­ние количества NMDA-рецепторов, и другие возможные механизмы. Толерантность к раз­личным эффектам опиоидов отличается зна­чительной вариабельностью. Например, толе­рантность к способности опиоидов вызывать запор, по-видимому, никогда не развивается, в то время как толерантность к угнетению дыхания развивается быстро. Толерантность к анальгетическому эффекту опиоидов реги­стрируется в исследованиях на животных, од­нако на основании имеющегося практического опыта известно, что многих больных с сильной постоянной болью часто удается успешно ле­чить стабильными дозами опиоидов (без пери­одического повышения дозы).

Толерантность также варьирует у разных препаратов. При переводе пациента, у ко­торого развивается толерантность к одному опиоиду, отмечается неполная перекрестная толерантность на другой опиоид (табл. 3.3). Практический эффект неполной перекрестной толерантности состоит в том, что при перехо­де на новый опиоид расчетная эквианальгети-ческая доза должна быть снижена на 25-50% для получения сходного фармакодинамиче-ского эффекта. Если боль сохраняется или по­являются непереносимые побочные эффекты опиоидов, необходимо осуществить переход на другой ориоид, который носит название «рота­ции опиоидов». При переходе с одного опиоида на другой возможно повышение терапевтиче­ского эффекта в связи с неполной перекрест­ной толерантностью.

ФАРМАНОДИНАМИКА

Рассматривая фармакодинамику опиоидов, важно разделить опиоиды на два типа: гидро­фильные и липофильные. Основные различия между гидрофильными и липофильными опио­идами — в их фармакокинетических и метабо­лических свойствах.

Гидрофильные опиоиды. Примеры ги­дрофильных опиоидов, применяющихся в кли­нической практике — морфин, кодеин, гидро-кодон, оксикодон и гидроморфин. Гидрофильные

Ротация опиоидов и неполная перекрестная толерантность

При смене одного опиоида на другой:

В связи с неполной перекрестной толерантностью

При переходе на метадон использовать переводные коэффициенты

• Начинать с 50-75% дозы, рассчитанной по таблицам эквианальгетических доз опиоидов
• Повышать дозу, если боль не купируетсяУменьшать дозу при появлении побоч­ных эффектов опиоиды имеют сходный фармакокинетиче-ский профиль.

Биодоступность гидрофильных опиоидов ва­рьирует от 35 до 70%. Для них характерен эф­фект «первого прохождения» в печени. В связи с этим при переходе с перорального на паренте­ральный прием опиоидов необходимо уменьше­ние дозы примерно в 3 раза. Например, если па­циент получал 30 мг морфина перорально, при переходе на парентеральное введение морфин вводится внутривенно в дозе 10 мг.

Морфин имеет активный метаболит — морфин-6-глюкоронид (M6G), который пре­восходит морфин по силе терапевтического действия. M6G выводится через почки. При снижении клиренса креатинина M6G может аккумулироваться и вызывать явления опиоид-ной нейротоксичности (например, миоклонус, делирий, судороги). Предполагается, что дру­гие гидрофильные опиоиды также могут иметь метаболиты, которые выводятся с мочой и мо­гут вызывать признаки токсического действия при их аккумуляции.

Для гидрофильных опиоидов короткого дей­ствия время развития максимальной концен­трации в сыворотке крови (Стах) зависит от способа введения. При пероральном приеме Стах составляет 60 минут; при подкожном введении — 30 минут, а при внутривенном введении — приблизительно 6 минут. Период полувыведения гидрофильных опиоидов со­ставляет примерно 4 часа. Равновесная кон­центрация достигается через 4—5 периодов по­лувыведения, т.е. через 16—20 часов.

Опиоиды короткого действия могут вызы­вать «болюсный эффект»: у пациентов могут появляться побочные явления при достижении максимального уровня в плазме и возобновле­ние боли, когда уровень препарата в плазме снижается перед приемом очередной дозы пре­парата. Чтобы избежать появления болюсно-го эффекта, может потребоваться постоянная инфузионная терапия или переход на опиоиды длительного действия.

Примеры гидрофильных опиоидов, имею­щих формы длительного действия, — морфин (MS Contin, Kadian), оксикодон (например, Oxycontin) и гидроморфон. В зависимости от лекарственной формы период полувыведения составляет от 12 до 24 часов. При достижении равновесного состояния выраженность эффек­тов колебания концентрации сглаживается, что позволяет избежать появления болюсно-го эффекта. Опиоиды длительного действия также улучшают комплаентность пациента, уменьшая количество приемов в сутки, меди­каментозную нагрузку и улучшая качество сна (уменьшая количество пробуждений от боли или для приема лекарства).

2. Липофильные опиоиды. Основные липофильные опиоиды, применяющиеся в кли­нической практике — фентанил и метадон. Обладая сродством к липидам, фентанил и ме­тадон отличаются высокой биодоступностью и быстро проникают через гематоэнцефаличе-ский барьер. Эти препараты метаболизируют-ся в печени, однако в отличие от гидрофильных опиоидов не образуют активные или токсиче­ские метаболиты.

Неинвазивные формы фентанила включа­ют трансдермальный пластырь и фентанил для всасывания через слизистую оболочку полости рта в форме пастилок. Система трансдермаль-ного введения способствует установлению равновесного состояния в подкожной клетчат­ке и обеспечивает систематическое введение определенного количества препарата каждый час. Биодоступность достигает практически 100%. Выпускаются пластыри, обеспечиваю­щие введение 12,5,25,50, 75 и 100 мкг/ч. Пос­ле прикрепления пластыря клинически значи­мый уровень достигается через 12-16 часов. В этот период необходимо введение опиоидов короткого действия для поддержания анальгетического эффекта. Пластырь обычно меняет­ся каждые 3 дня, хотя у некоторых пациентов может потребоваться смена пластыря через каждые 2 дня.

Фентанил для перорального введения (вса­сывания через слизистую оболочку полости рта) в форме пастилок втирается в слизистую оболочку щеки до полного растворения. Вы­пускаются пастилки, содержащие 200, 400, 600, 800, 1200 и 1600 мкг фентанила. Доза постепенно повышается и подбирается инди­видуально для каждого пациента. Отсутствует корреляция между эффективной дозой и эк­вивалентной дозой морфина для перорального приема, который одновременно получает па­циент. В типичных случаях начальная доза фентанила составляет 200 мкг. Если боль не проходит через 15 минут, вводится вторая па­стилка, содержащая 200 мкг фентанила. Если боль купируется, эффективная доза фентанила составляет 400 мкг. Если эта доза не контро­лирует боль, попытка титрования дозы возоб­новляется во время следующего эпизода боли; при этом начальная доза составляет 400 мкг, и повторяется описанная выше процедура. При­мерно половина биодоступного препарата вса­сывается через слизистую оболочку, при этом фармакокинетика препарата сходна с таковой при внутривенном введении. Начало действия наблюдается в течение 5—10 минут после вве­дения препарата. Другая половина биодоступ­ного количества действующего вещества про­глатывается; в этом случае фармакокинетика фентанила соответствует таковой при перо-ральном введении препарата. В целом макси­мальная (пиковая) концентрация препарата в плазме достигается через 20-40 минут. Кро­ме быстрого начала действия, для фентанила характерно также относительно быстрое пре­кращение действия через 1-3 часа. Учитывая особенности фармакокинетического профиля, очевидно, что препарат обладает преимуще­ствами для кратковременного купирования рецидивов боли у пациента, получающего опиоидную терапию. При приеме других опио-идов короткого действия с более длительными периодами полувыведения достаточно высо­кая концентрация препарата в плазме может сохраняться даже после окончания их кратко­временного действия (купирования рецидивов боли). В этом случае имеет место относитель­ная передозировка опиоидов, что сопровожда­ется появлением побочных эффектов опиоидов (например, летаргии).

Breakthrough pain — термин применяется в от­ношении боли у пациентов, постоянно получающих опиоидные анальгетики (боль, возобновляющаяся, несмотря на прием анальгетиков), и указывает на не­обходимость повышения дозы или введение опиоидов короткого (быстрого) действия.

Метадон имеет длительный и вариабельный период полувыведения, который может состав­лять от 8 до 72 часов. Таким образом, для до­стижения равновесного состояния требуется от 1 до 15 дней. Необходим осторожный инди­видуальный подход к титрованию дозы, чтобы избежать аккумуляции препарата с течени­ем времени в процессе лечения. В типичных случаях препарат вводится каждые 8 часов,

однако некоторым пациентам достаточно при­нимать метадон 1 или 2 раза в сутки. Метадон вступает во взаимодействия с некоторыми ле­карственными препаратами. Карбамазепи] фенобарбитал, фенитоин, а также рифампи могут усиливать метаболизм метадона; в то время как амитриптилин и циметидин, напро­тив, снижают метаболизм препарата. Метадон может повысить уровень зидовудина при со­вместном приеме.

ния равновесного состояния, общая суточная доза опиоидов может быть удвоена, что не ока­зывает негативного влияния на безопасность терапии. Например, если пациент принимает 30 мг морфина немедленного действия пер-орально, однако сильная боль сохраняется че­рез час при достижении Стах, доза морфина для перорального введения удваивается и до­стигает 60 мг. Это способствует достижению контроля болевых ощущений и не уменьшает безопасность терапии. У пациентов, принима­ющих опиоиды, имеет значение относительное изменение дозы, а не ее абсолютное значение.

После того как необходимая суточная доза опиоидов установлена, осуществляется пере­ход на прием опиоидов длительного действия. Этот переход позволяет повысить комплаент-ность терапии за счет уменьшения частоты приема таблетированных форм препаратов, устранения болюсного эффекта препаратов короткого действия и улучшения качества сна (обеспечивая достаточную продолжитель­ность сна, уменьшая количество пробуждений от боли или для приема препарата).

Добавить комментарий