A.  ФАРМАКОДИНАМИКА

Механизм действия ацетаминофена оста­ется не до конца понятным. Ацетаминофен не оказывает противовоспалительное действие на периферическом уровне. Предполагается, что обезболивающий и жаропонижающий эффекты ацетаминофена опосредованы центральными ме­ханизмами. Как упоминалось выше, в головном мозге обнаруживается ЦОГ-3, образующаяся в результате одного из вариантов сплайсинга РНК в процессе образования ЦОГ-1. Известно, что ацетаминофен активно ингибирует функцию это­го фермента. Результаты исследований на мышах показали, что опосредованное ацетаминофеном уменьшение уровня простагландинов в головном мозге происходит параллельно с развитием анальгетического эффекта. Исследование генетически измененных мышей с экспериментально вызван­ным дефицитом фермента ЦОГ-1 или ЦОГ-2 по­казало, что этот эффект зависит от гена ЦОГ-1, который необходим для синтеза ЦОГ-3.

1.  Побочные эффекты со стороны
желудочно-кишечного тракта. ЦОГ-1 участвует в механизмах гастропротекции. Поэтому при подавлении функции ЦОГ-1 неселективными ингибиторами циклооксигеназы повышается риск развития пептической язвы желудка. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 отличаются менее выраженным токсическим действием на желудочно-кишечный тракт. Однако результаты исследований показали, что сопутствующее применение аспирина, даже в низкой дозе, устраняет положительные гастропротективные свойства селективных ингибиторов ЦОГ-2. Кроме того, результаты исследований показали, что применение ингибиторов протонного насоса или мизопролола (синтетического аналога простагландина Е1) в сочетании с неселективными НПВП может значительно уменьшить риск образования пептической язвы.

ФАРМАКонинетика

НПВП в целом хорошо всасываются и от­личаются высокой биодоступностью при пероральном приеме. Максимальный аналь-гетический эффект при пероральном при­еме НПВП обычно достигается через 1-3 ч. НПВП метаболизируются в печени. Периоды полувыведения различаются у разных препа­ратов. Для этих препаратов характерен эф­фект «потолка» анальгетической дозы (при превышении дозы определенного предельного значения эффективность препарата не воз­растает), однако риск появления побочных эффектов продолжает повышаться с увеличе­нием дозы.

Некоторые НПВП выпускаются в форме сиропа или свечей. Применение этих лекар­ственных форм может облегчить режим до­зирования и прием лекарства у пациентов, которые испытывают затруднения при про­глатывании таблеток. Так как такие лекар­ственные формы разработаны не для всех препаратов, при необходимости возможна за­мена препарата или приготовление необходи­мых для пациента лекарственных форм НПВП в аптеке (по рецепту врача). В некоторых случаях врачи, контролирующие проведение пал­лиативной терапии, могут воспользоваться тем, что многие препараты при пероральном и ректальном путях введения имеют сходную фармакокинетику. Часто препараты, выпу­скаемые в таблетках для перорального приме­нения, могут вводиться ректально с хорошим эффектом. Фактически, у некоторых препа­ратов пролонгированного действия, выпуска­емых в таблетках для перорального примене­ния, длительное действие сохраняется и при их ректальном введении.