Опишите патофизиологию идиопатического и семейного гирсутизма.

Считается, что причиной идиопатического гирсутизма является повышенная активность 5осредуктазы кожи или повышенная чувствительность кожи к андрогенам.
Семейный гирсутизм обусловлен этнической особенностью - большей плотностью волосяных фолликулов на единице поверхности кожи. Этот показатель высок у жителей Средиземноморья и испанцев и снижен у уроженцев Азии. У женщин с идиопатическим или семейным гирсутизмом избыточное оволосение начинается вскоре после периода полового развития и медленно прогрессирует. Менструальные циклы и фертильность, равно и как содержание гормонов в сыворотке, при этом остаются нормальными.

Каков механизм развития гирсутизма при синдроме Кушинга, пролактиноме и гипотиреозе?

При синдроме Кушинга любой этиологии избыточная секреция кортизола вызы­вает гипертрихоз - усиленный рост пушковых волос на лице, конечностях и тулови­ще. При синдроме Кушинга, обусловленном опухолью надпочечников, когда усиленно секретируются не только кортизол, но и андрогены, развиваются гирсутизм и вири­лизация.

Гиперпролактинемия подавляет активность ГнРГ-продуцируюпщх нейронов, что приводит к торможению импульсной секреции гипофизарного ЛГ, обусловливая сниже­ние продукции яичниковых эстрогенов и аменорею. Пролактин увеличивает также сек­рецию надпочечниковых андрогенов - ДГЭА и ДГЭАС. При гипотиреозе уменьшается продукция ГСПГ, что увеличивает содержание свободного тестостерона в сыворотке.

Какова патофизиология гиперандрогении при стромальной гиперплазии яичников и гипертекозе?

Гипертекоз - это неопухолевая патология яичников, при которой в их строме по­являются пролиферирующие островки лютеинизированных клеток. При гипертеко­зе продукция тестостерона, андростенднона и ДГТ возрастает в большей степени} чем при СПКЯ. Уровни ЛГ и ФСГ могут быть нормальными или сниженными, а сте­пень инсулинорезистентности и гиперинсулинемии превышают таковую при СПКЯ.

Какие лекарственные средства могут вызывать гирсутизм?

К ним относятся даназол, тестостерон, глюкокортикоиды, метирапон, фенотиази-ны, анаболические стероиды и пероральные контрацептивы, 

• Заболевания надпочечников
• ВГКН
• Аденома
• Рак

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ: ГИРСУТИЗМ И ВИРИЛИЗАЦИЯ

1. Гирсутизм - это чрезмерный рост терминальных волос; гирсутизм часто сочетается с нару­шением менструального цикла.
2. Вирилизация - это гирсутизм и нарушение менструального цикла в сочетании с признака­ми маскулинизации.
3. Причиной гирсутизма и вирилизации обычно является избыток андрогенов.
4. Частыми причинами гирсутизма являются СПКЯ, ВГКН и медикаментозные средства; кроме того, возможен идиопатический/семейный гирсутизм.
5. Причинами вирилизации являются опухоли яичников и надпочечников

Назад в раздел

Что такое гирсутизм?

Гирсутизмом называется избыточный рост грубых терминальных (постоянных) волос в андрогензависимых участках тела - над верхней губой, на подбородке и ще­ках (бакенбарды), в ушах и носу, на спине, груди и околососковых кружках, под­мышками, внизу живота, лобковом треугольнике и внутренней поверхности бедер. Гирсутизмом страдает 5-10% женщин, и ему часто сопутствуют нерегулярные мен­струальные циклы и угри. Гирсутизм следует отличать от гипертрихоза (андроген-независимого роста тонких пушковых волос)

Что такое вирилизация?

Понятие «вирилизация» включает в себя не только гирсутизм, угри и нерегу­лярные менструальные циклы, но и такие признаки маскулинности, как снижение тембра голоса, увеличение мышечной массы, залысины надо лбом, клиторомегалия и усиление либидо. Вирилизация обусловлена высоким уровнем андрогенов в сыво­ротке, близким к таковому у мужчин, и ее причиной обычно бывают андрогенсекре-тирующие опухоли.

Где у женщин вырабатываются андрогены?

До 25% тестостерона вырабатывается в яичниках, 25% - в надпочечниках, и 50% образуется в периферических тканях из андростендиона, продуцируемого как над­почечниками, так и яичниками. Под действием 5а-редуктазы волося­ных фолликулов тестостерон превра­щается в дигидротестостерон (ДГТ), а под действием ароматазы жировой ткани - в эстрадиол (рис. 50.1). ДГТ обусловливает превращение тонких пушковых волос в терминальные. В волосяных фолликулах присутству­ют также ферменты, превращающие продуцируемый надпочечниками де-гидроэпиандростерон (ДГЭА) и анд-ростендион в тестостерон.

Каковы причины гирсутизма?

Причиной гирсутизма является гиперандрогения. Андрогены превращают тон­кие, мягкие, слабо пигментированные пушковые волосы в андрогензависимых участках тела в грубые, пигментированные терминальные. Повышение продукции любого из андрогенных стероидов может увеличивать уровень ДГТ в сыворотке, приводя к гирсутизму.

Гирсутизму способствует и снижение выработки в печени глобулина, связываю­щего половые гормоны (ГСПГ). До 80% тестостерона сыворотки связано с ГСПГ, 19% - с альбумином, и 1% остается свободным. Снижение уровня ГСПГ увеличива­ет долю свободного тестостерона, вызывающего андрогензависимое оволосение.

Повышение активности 5а-редуктазы, усиливая превращение тестостерона в ДГТ, также может быть причиной гирсутизма, даже при нормальном содержании андрогенов в сыворотке.

Перечислите возможные причины гирсутизма.

• Синдром поликистоэных яичников (СПКЯ)
• Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН)
• Идиопатический/семейный гирсутизм
• Синдром Кушинга
• Пролактинома
• Гипотиреоз
• Гипертекст
• Лекарственные средства.

Назад в раздел

Опишите патофизиологию СПКЯ.

Точная причина СПКЯ неизвестна, но показано, что при этом синдроме повышена частота импульсной секреции гипоталамического гонадолиберина (ГнРГ), от ко­торой зависит секреция гипофизарных гонадотропинов. Учащение импульсов ГнРГ

приводит к усиленной секреции лютейнизирующего (ЛГ), но не фолликулостиму-лирующего гормона (ФСГ). Высокое отношение ЛГ к ФСГ сопровождается оста­новкой развития яичниковых фолликулов, образованием множественных кист и ги­пертрофией клеток теки. Происходит постоянная продукция эстрогенов и возраста­ет продукция андрогенов, что обусловливает хроническую ановуляцию.

Каковы проявления СПКЯ?

СПКЯ встречается у 5-10% женщин до менопаузы и является наиболее частой причиной гирсутизма и олигоменореи. Гирсутизм развивается постепенно, начина­ясь обычно в пубертатном периоде, а менструации уже сразу становятся нерегуляр­ными. Однако поликистоз яичников обнаруживается у 50% женщин с гирсутизмом, даже с регулярными менструальными циклами. СПКЯ часто сопутствуют также ин-сулинорезистентность и гиперинсулинемия. Поскольку инсулин снижает уровень ГСПГ и усиливает реакцию яичниковых андрогенов на ЛГ, гиперинсулинемия игра­ет роль в повышении уровня свободных андрогенов при этом синдроме. У некото­рых больных проявления СПКЯ минимальны, тогда как у других - имеется полный набор проявлений, включая гирсутизм, угри, ожирение, бесплодие, аменорею или олигоменорею, облысение по мужскому типу, acantosis nigricans, гиперинсулинемию и гиперлипопротеинемию.

Опишите причины гиперандрогении при ВГКН.

В основе ВГКН лежит недостаточность какого-либо из ключевых ферментов проявляться и после завершения периода полового развития. В 90% случаев ВГКН обусловлена недостаточностью 21-гидроксилазы, т.е. нарушением превращения  17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона В ДеЗОКСИКОрТИКОСТерОН (ДОК). сниженная ПРОДУКЦИЯ КОрТИЗОЛа ПрИВО-ДИТ К уСИЛеНИЮ ГИПОфиЗарНОЙ СеКреЦИИ адреНОКОрТИКОТрОПНОГО ГОрмОНа (АКТГ), КОТОрЫЙ СТИМуЛИруеТ ИЗбыточную продукцию 17-гидроксипроге­стерона и прогестерон». Биосинтм стероидов в надпочечниках и надпочечниковых андрогенов, осо­бенно - андростенднона (рис, 50.2). Иабыток андрогенов обусловливает гирсутизм. 

Сопровождаются ли гирсутизмом другие формы ВГКН?

При недостаточности 11р-гидроксилазы нарушается превращение 11-дезокси-кортизола в кортизол и ДОК в кортикостерон. Это приводит к гиперсекреции АКТГ, стимулирующего продукцию 11-дезоксикортизола, ДОК и андростенднона. Помимо гирсутизма, у таких больных часто развивается артериальная гипертония, обуслов­ленная гиперпродукцией минералокортикоида ДОК При недостаточности Зр-гид-роксистероиддегидрогеназы нарушается превращение прегненолона в прогестерон и 17-гидроксипрегненолона в 17-гидроксипрогестерон. В результате возрастает про­дукция прегненолона, 17-гид рокси прегненолона и андрогенов - ДГЭА, его сульфа­та (ДГЭАС) и андростенднона, что опять-таки способствует развитию гирсутизма. При недостаточности 17-кетостероидредуктазы нарушается превращение андро­стенднона в тестостерон, ДГЭА - в андростендион и эстрона - в эстрадиол, что при­водит к повышению уровней андростенднона, ДГЭА и эстрона в сыворотке больных.

Назад в раздел

Требуют ли лечения микроаденомы гипофиза?

Микропролактиномы (менее 1 см. в диаметре) редко прогрессируют до макроаденом. У таких больных возможно самопроизвольное снижение уровня пролакти-
на и восстановление менструального цикла. Однако при бесплодии, эстрогенной недостаточности и остеопении даже микропролактиномы требуют лечения. Во всех, как дополнение к медикаментозной терапии пролактином, а не как основной метод их лечения.

Почему необходимо лечение при макроаденомах гипофиза?

Макроаденомы гипофиза грозят потерей зрения, а если они секретируют не только пролактин, но и другие гормоны, то могут сопровождаться патологически­ми синдромами, например, акромегалией. Среди гормонально-активных опухолей гипофиза наиболее частой причиной галактореи является пролактинома

Как лечат макроаденомы?

Вначале успешность транссфеноидальной резекции гипофиза при пролактино-мах небольшого размера оценивали чуть ли не в 80% (при макропролактиномах этот показатель был ниже - 50%). Однако выяснилось, что частота рецидива в течение нескольких лет после операции достигает, по разным данным, 17-91%. Поэтому в настоящее время средством выбора при лечении пролактином любого размера яв­ляются агонисты дофамина.

Каким образом агонисты дофамина оказывают терапевтический эффект при макропролактиномах?

Агонисты дофамина (бромокриптин, перголид и каберголин) снижают уровень пролактина, уменьшают размер опухолей и могут восстанавливать менструальные циклы у молодых женщин. Восстановление менструальных циклов и устранение галактореи требуют нормализации уровня пролактина в сыворотке. Выделение мо­лока может уменьшаться уже в первые часы лечения. Некоторое уменьшение разме­ров опухоли отмечается у 9 из 10 больных, а у 8 из 10 опухоль уменьшается на 25%. При неэффективности или непереносимости медикаментозной терапии используют хирургическое лечение или облучение гипофиза. Лучевая терапия останавливает рост опухоли и постепенно (в течение многих лет) приводит к снижению уровня пролактина. При этом нарастает частота гипопитуитаризма. 

Что такое синдром макропролактннемии?

В редких случаях гиперпролактинемия обусловлена присутствием в сыворотке полимеров пролактина. При этой, так называемой макропролактинемии, отсутству­ют нарушения половой функции или опухоль гипофиза. Макропролактин можно обнаружить различными методами, включая осаждение полиэтиленгликолем и мно­гократные разведения сыворотки. Визуализация гипофиза в таких случаях может вводить в заблуждение, так как очень часто обнаруживаются его аномалии, не име­ющие отношения к гиперпролактинемии, или инциденталомьг. Этих ошибок можно избежать, тщательно оценивая клиническое состояние больных и их анамнез.

 На что может указывать отсутствие послеродовой лактации?

Это может указывать на синдром Шихана. Некроз гипофиза при родах обуслов­ливает отсутствие послеродовой лактации; не восстанавливаются и менструации. Если дефицит пролактина и гонадотропинов сопровождается и нарушением АКТГ-зависимой секреции надпочечниковых андрогенов, то отмечается также облысение лобка и подмышек. Некроз гипофиза возникает при родах, осложненных падением артериального давления из-за сепсиса или сильного кровотечения. Обычно гипофи-зарная недостаточность при синдроме Шихана ограничивается передней долей ги­пофиза, но иногда она распространяется и на заднюю долю, что проявляется цент­ральным (нейрогенным) несахарным диабетом. Это характерно для особенно дли­тельной и тяжелой артериальной гипотонии в родах.

 Что говорил Гиппократ об аменорее или галакторее?

Среди афоризмов Гиппократа (Афоризмы, раздел V, № 39) есть и такой: «Если у небеременной и нерожавшей женщины выделяется молоко, то у нее прекращают­ся менструации». В настоящее время женщинам с отрицательным результатом про­бы на беременность, повышенным уровнем пролактина и нормальным уровнем ТТГ в сыворотке показана МРТ гипофиза.

Гиппократ также упоминал об утренних недомоганиях на ранних стадиях бере­менности: «Отсутствие менструаций без озноба или лихорадки, но при отвращении к пище, заставляет заподозрить беременность». Это подчеркивает необходимость пробы на беременность при аменорее у любой женщи­ны детородного возраста.

Назад в раздел