Три генетические теории

Генетика

Система Rh - одна из наиболее полиморфных систем, антигены которой ко­дируются 2 генами (RHDи RHCE), расположенными на коротком плече хро­мосомы 1 в локусе RHмежду 1р34.3 и 1р36.13 (Cherif-Zahar и соавт. [211], MacGeoch и соавт. [453], Marsh и соавт. [462]).

Три генетические теории

Существуют 3 генетические концепции наследственной передачи антигенов Rh. Первая разработана в начале 50-х годов прошлого столетия Александром Винером (Wiener и соавт. [714, 715]), вторая - в тот же период Рональдом Фишером совместно с Робертом Рейсом (Fisher, Race [283, 284], Race [543]). Третья концепция, получившая в последние годы подтверждение, предложена в 90-х годах прошлого столетия Патрисией Типпетт (Tippett [654, 656]).

Интересно проследить логику построения этих концепций.

Располагая двумя сыворотками: aHTH-Rh_o и анти-rh', выявляющими 2 антиге­на - Rh и rh', Винер вполне обоснованно допустил, что существует не 2, а 4 аг-глютиногена резус: Rh , rh', Rh_o' и rh-агглютиноген, не содержащий ни Rh_o, ни rh'. Он полагал, что аллель Rгена Rhобусловливает продукцию антигена Rh_o, аллель R¹ - продукцию антигенов Rh_o и rh', аллель г' - антигена rh', а аллель г -отсутствие обоих антигенов - Rh_o и rh'.

Винер, не имея экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что отдельные гены могут быть сцеплены, сделал вывод, что все антигенные признаки Rh контролирует только 1 (но полиморфный) ген (рис. 4.1). Это и явилось основой его концепции, получившей известность как теория одно­го гена

Фишер сформулировал понятие об антитетичных антигенах и предсказал существование антигенов Е, е и d. Предвидение двух первых вскоре (в 1943 г.) блестяще подтвердили Wiener, Sonn [713], открыв антиген Е, и Mourant [494] (в 1945 г.) - е. Третий гипотетический антиген (d) так и не был обнаружен. Антитела анти-d были описаны Hill и Haberman в 1948 г. [349], Matthes в 1950 г. [467], однако эти находки не подтвердились. По-видимому, указанные авторы исследовали неизвестные в то время антитела анти-се, реагирующие с эритро­цитами cde, но не реагирующие с эритроцитами CDe, cDE, что создавало ви­димость aHTH-d-специфичности. Как сегодня известно (см. далее), у лиц Rh-в локусе, симметричном D, генетический материал в виде аллеля dне найден. Отсутствие гена dобъясняет, почему многочисленные целенаправленные пои­ски антигена d не увенчались успехом.

Теория трех генов позволила установить последовательность генов в генном локусе RH, а также объяснить происхождение редких фенотипов резус.

В соответствии с этой теорией локусы RHрасполагаются в последователь­ности Dd- Сс - Ее (см. рис. 4.1). По мнению Фишера и Рейса, разрыв генно­го комплекса происходит на дистанции С-Е чаще, чем на дистанции D- С, из чего следует, что гены Z) и Е наиболее удалены друг от друга. Доказательством такого расположения генов явилась находка фенотипа -D- (Race и соавт. [552], Read и соавт. [556]), для которого характерно отсутствие антигенов Сс и Ее. Если бы ген Dрасполагался между генами С и Е, Сс - Dd- Ее, то делеция ло-куса Сс и Ее в варианте -D- должна была так или иначе сказаться на гене D. Однако, напротив, антиген D в фенотипе -D- серологически более выражен, чем в фенотипе CDe и cDE, что связано, по-видимому, с отсутствием конку­рентного влияния генов С и Е на Dвследствие их делении.

Согласно теории трех генов, редкие генные комбинации (dCe, dcE, DCE, dCE) возникают в результате кроссинговера частых генных комбинаций: DCe, DcE, dee. На рис. 4.2 приведены варианты кроссинговера. Если крос-синговер происходит между хромосомами, несущими гаплотипы DCeи dee, образуется редкий гаплотип dCe; если между хромосомами, несущими га­плотипы DcEи dee, - редкий гаплотип dcE; если между DCeи DcE - DCE. При повторном кроссинговере DCEи deeобразуется еще более редкий га­плотип - dCE. Как видно из рис. 4.2, гаплотип Deeобразуется при каждом из перечисленных вариантов кроссинговера. Сумма частоты (2,49 %) ред­ко встречающихся в европеоидных популяциях фенотипов (dCe, dcE, DCE, dCE) и частота фенотипа Dee (2,6-3 %) примерно совпадали, что подтверж­дало правильность теории в целом.

Относительная редкость кроссинговера (~ 3 %), по мнению Фишера и Рейса, свидетельствует о том, что гены DCEблизко расположены друг к другу и кроссинговер между ними происходит скорее как исключение, чем как правило.

Большинство исследователей нашли CDE-терминологию более удобной для повседневного использования, чем Rh-Hr, и она получила статус прикладной.

Согласно концепции Типпетт [654, 656], система Rh контролируется дву­мя тесно сцепленными структурными генами, один из которых кодирует D-антиген, другой - антигены С, с, Е и е. Первый ген включает 2 аллеля: D, по­лучивший название RHD, и не-D(отсутствие кодирующего субстрата); второй ген представлен четырьмя аллелями: се, Се, сЕ и СЕ. Продукты второго гена, получившего название RHCE, идентифицируют с помощью 5 специфических сывороток: анти-D, анти-се, анти-Се, анти-сЕ и анти-СЕ (табл. 4.7). По мнению Типпетт, отдельные эпитопы полипептида СсЕе (С, с, Е и е) более иммуноген-ны, чем их комплексы (се, Се, сЕ и СЕ), в связи с чем антитела анти-с, анти-С, анти-Е и анти-е встречаются чаще, чем комплексные антитела анти-се, анти-Се, анти-сЕ, анти-СЕ.

Данные, представленные Типпетт (см. табл. 4.7), с такой же убедительно­стью свидетельствуют о существовании четырех аллелей гена СЕ, как и данные, полученные в свое время Wiener, Fisher и Race с помощью пяти специфических сывороток: анти-D, анти-с, анти-С, анти-Е и анти-е. Вопрос о том, какая кон­цепция ближе к действительности, сегодня решается в пользу взглядов Типпетт, подтверждающихся данными молекулярно-биологических исследований.

Необычные, в том числе редкие, фенотипы резус, как полагает Типпетт, воз­никают в результате мутаций, делеций и транслокаций генетического веще­ства. На это указывают фенотипы с ослабленными антигенами (С)(е) или (с)(е) (табл. 4.8), которые ассоциированы с редкими антигенами - Rh32, Rh35, Rh36, Rh48. Мутации и другие воздействия на генный локус RHнарушают продук­цию нормального антигена, создают новые необычные формы антигенов.

Реакции генного продукта основных 8 гаплотипов*

* По Tippett [654].

Антигены, продуцируемые редкими аллелями RHCE-локуси при его повреждении*

* По Tippett [654].

Задолго до Tippett (в 1964 г.) идею о существовании двух генов RH, струк­турного и операторного, высказал Lauer [410], однако его исследования не были продолжены.

Sanger и соавт. [596], исследуя природу антигена f, установили, что этот анти­ген вырабатывается в случае, если гены сиерасположены на одной хромосоме в положении цис. Такое же заключение было сделано ими относительно антигена Се: он вырабатывается г/ис-комбинацией генов Cue. Race и Sanger приблизились к современному пониманию того, что генетический материал, именовавшийся ра­нее локусами с, е, С и Е, представляет собой один и тот же ген, имеющий аллели се, Се, сЕ и СЕ. Однако этот вывод не был ими сформулирован.

Следует обратить внимание на некоторые противоречия и сложности, привне­сенные новым пониманием того, что система Rh кодируется не тремя или четырь­мя парами аллельных генов, а только двумя: RHDи RHCE. Прежние генетические теории объясняли все предельно просто. Так, в соответствии с Я/ьЯг-концепцией фенотип R R^, или Rh_o^!" hr'", обусловлен гаплотипами R¹и R²; в соответствии с CDjE-концепцией фенотип CcDEe кодируется генами С, с, D, Enе, переданными индивиду по наследству с гаплотипами CDeи cDE. С позиций двухгенной тео­рии фенотип CcDEe объяснить сложнее. Согласно двухлокусной модели индивид CcDEe должен унаследовать ген RHDи один из аллелей гена RHCE (RHce, RHCe, RHcEили RHCE). В любой из возможных комбинаций (Dee, DCe, DcE, DCE) пол­ного набора антигенов CcDEe не получается и в этом заключается противоречие.

Вряд ли можно полагать, что аллель RHCeпроизводит антигены с и Е, а ал­лель RHcE- антигены Сие. Это маловероятно, поскольку нарушает основную идею двухгенной модели и, кроме того, не соответствует результатам серологи­ческих исследований. Остается признать, что фенотип CcDEe является продук­том гибридного гена Ce-D-cE. Такое объяснение более правдоподобно. Как по­казали результаты исследования последних лет, фенотип cde часто обусловлен делецией гена RHD. Возможность гибридизации генов RH, в силу их высокой ьл|рмологии, не вызывает сомнения и, по-видимому, явление частое.

Добавить комментарий