Значение RH системы в медицине и биологии

По данным многих авторов (В.А. Аграненко и др. [6, 93], А.Г. Башлай [14], М.А. Умнова [111,112], СИ. Донсков [41], Л.С. Бирюкова [19], Н.В. Минеева [78], В.М. Нерсисян [83], А.А. Рагимов и Н.Г. Дашкова [91, 92], MoUison и соавт. [476]), около 50% случаев постгрансфузионных осложнений и примерно 80% случа­ев гемолитической болезни новорожденных обусловлены Rh (Р)-разновидностью резус-фактора. В силу этого людей (потенциальных реципиентов) делят на резус-положительных и резус-отрицательных по наличию в их эритроцитах именно этой разновидности резус-антигена. Тех, у кого антиген D присутствует, относят к резус-положительным, а тех, у кого он отсутствует, - к резус-отрицательным.

Иной подход используют при оценке резус-принадлежности доноров. В том случае, если донор содержит одну из трех разновидностей резус-анти­гена [Rh_o (D), rh' (С) или rh" (E)] его причисляют к резус-положительным. Соответственно резус-отрицательными донорами считают только тех лиц, в эритроцитах которых нет ни одной из указанных разновидностей. Такое разде­ление доноров на резус-положительных и резус-отрицательных позволяет ис­ключить возможность сенсибилизации реципиента к резус-фактору при пере­ливании компонентов крови и тем самым в значительной степени снизить риск посттрансфузионных осложнений.

Разновидности rh' (С) и rh" (E) редко присутствуют в эритроцитах по отдельно­сти. По данным М.А. Умновой и P.M. Уринсон [116], лица, в эритроцитах которых содержится только rh' (С), встречаются в 2,14 % случаев; rh" (Е)-разновидность - в 0,27 %; сочетание rh' (С) и rh" (E) - в 0,08 % случаев. В подавляющем большинстве случаев (более чем в 95 %) эти разновидности представлены в эритроцитах в ком­бинации с Rh_o (D)-aHrnreHOM, поэтому в повседневной практике у реципиентов и в большинстве случаев у доноров определяют только Rh (В)-разновидность, есте­ственно, если группа крови донора и реципиента совпадает.

Пациентам Rh- переливают эритроциты Rh-. Переливание крови Rh+ и ее компонентов реципиентам Rh- не практикуется из-за высокой иммуногенности фактора D. Если реципиенту Rh- перелили кровь Rh+, перелитые эритроциты приживутся нормально и выполнят свою лечебную заместительную функцию. Однако, как показывает практика, около 80 % пациентов Rh-, получивших 1-2 дозы эритроцитов Rh+, образуют анти-Б-антитела, которые при последующей трансфузии эритроцитов Rh+ вызывают острый гемолиз.

Поскольку эритроциты Rh+, однократно перелитые лицам Rh-, нормаль­но приживают, возникает вопрос: почему кровь Rh+ не используют для пер­вой трансфузии реципиентам Rh-, и далее, если у реципиента образовались анти-Б-антитела, его не переводят на трансфузии крови Rh-? Вопрос далеко не праздный, поскольку дефицит крови Rh- возникает повсеместно. Issitt и Anstee [374], всесторонне проанализировавшие этот аспект, приводят следующие аргу­менты в пользу того, почему нельзя переливать кровь Rh+ пациентам Rh-.

Во-первых, если анти-Б-антитела образовались у женщины, они могут вызвать помимо постгрансфузионного осложнения гемолитическую болезнь новорожден­ного. Как установили Т.А. Ичаловская [62], Giblett [299] и другие авторы, дети с ге­молитической болезнью новорожденных, как правило, рождаются у матерей Rh-, имеющих анти-Б-антитела в сыворотке. Самая тяжелая форма гемолитической бо­лезни, приводящая к внутриутробной смерти плода, чаще всего обусловлена анти-D-антителами, которые нередко комбинируются с антителами к факторам С, Е и G системы резус. Женщины Rh-, иммунизированные D-антигеном вследствие транс­фузий крови Rh+, часто оказываются неспособными родить живого ребенка.

Во-вторых, после первой трансфузии крови Rh+ реципиенту Rh- имеется 80 % вероятности того, что из-за наступившей сенсибилизации при следующей трансфузии ему может быть перелита только кровь Rh-. Нельзя искусственно ставить реципиента Rh- в критическую ситуацию, когда для спасения жизни он не сможет получить кровь Rh+, если вдруг не окажется крови Rh-.

В-третьих, трудно быть абсолютно уверенным, что человек Rh- без резус-антител в сыворотке никогда раньше не получал компонентов крови Rh+. Применение крови Rh+ для лечения лиц Rh- может остаться для них незаме­ченным, например внутримышечная гемотерапия в детском возрасте. У реци­пиента, имеющего анти-Б-антитела на грани выявления (незавершенный ан-тителогенез), высока вероятность отсроченной посттрансфузионной гемоли­тической реакции. Известны примеры, когда женщины Rh-, родившие ребен­ка Rh+, дали первичный иммунный ответ на Б-антиген и, хотя анти-Б-антитела в их сыворотке на момент трансфузии не выявлялись, переливание крови Rh+ привело ко вторичной иммунизации и отсроченной трансфузионной реакции. Классические случаи такого типа описаны Mollison и соавт. [476].

К аргументам против применения крови Rh+ для переливания реципиен­там Rh- можно добавить существование так называемых спонтанных резус-антител у лиц, никогда не контактировавших с кровью Rh+ и ее компонентами Ijple имевших беременностей. Эти антитела редки и значение их в трансфузио-1богии прямо не доказано, однако можно полагать, что их присутствие так или иначе способствует ускоренному разрушению перелитых эритроцитов и снижа­ет лечебный эффект трансфузии.

Следует подчеркнуть, что, несмотря на запрет переливания крови Rh+ ре­ципиентам Rh-, в исключительных случаях такая трансфузия оправдана. Если нет донорской крови Rh-, перелитые эритроциты Rh+ нормально функцио­нируют в кровяном русле реципиента Rh-, у которого еще нет анти-Б-антител. Неиммунизированному пациенту Rh- можно перелить кровь Rh+ по жизнен­ным показаниям при отсутствии крови Rh- и невозможности получить ее в бли­жайшее время. Следует также учитывать, что в ситуации, требующей массивной трансфузии, перелитые эритроциты теряются с кровотечением. Если кровь Rh-имеется в ограниченном количестве, а неиммунизированному D-антигеном па­циенту требуется массивная трансфузия, ее можно начать с крови Rh+, сохранив запас крови Rh- для последующих трансфузий курируемому пациенту и другим больным, нуждающимся в переливании резус-отрицательной крови: новорож­денным с гемолитической болезнью, родильницам, имеющим анти-О-антитела, резус-отрицательным девушкам и молодым женщинам.

Вместе с тем отсутствие крови Rh- не может служить оправданием от­каза от попыток организовать ее получение. Решение о переливании резус-положительной крови резус-отрицательному пациенту не должно приниматься с легкостью и его необходимо убедительно аргументировать.

Несмотря на существующее в трансфузиологии правило переливать кровь, идентичную по антигену D (D- —> D-; D+ —> D+), трансфузия D- —kD+ в слу­чае дефицита крови Rh+ не может рассматриваться как серьезное нарушение. Лица Rh+, так же как и Rh-, содержат антигены с и е, за исключением гомози­гот С/С и Е/Е, частота которых, однако, не столь велика, как гетерозигот С/с и Е/е. в связи с этим многие пары донор - реципиент при трансфузии D- —> D+ являются идентичными по с и е, а неидентичные комбинации крайне редко при­водят к аллоиммунизации, поскольку антигены сие обладают несоизмеримо меньшей иммуногенной активностью по сравнению с антигеном D. Кроме того, минорные антигены резус - С, C^w, E, с и е - имеют высокую степень гомоло­гии, и антитела к этим антигенам встречаются реже, чем к антигену D.

Изложенное положение, однако, не следует рассматривать как призыв пере­ливать реципиентам Rh+ кровь Rh-. Напротив, современная трансфузиологи-ческая доктрина основывается на принципе: переливать кровь, идентичную по максимальному числу антигенных факторов.

Аллоиммунизация лиц Rh- антигеном D может происходить не только при переливании эритроцитов. Концентраты тромбоцитов из крови доноров Rh+ могут также стимулировать продукцию анти-Б-антител у реципиентов Rh-, од­нако не за счет тромбоцитов, которые не содержат D-антигена, а исключительно ,.М счет примеси эритроцитов, остающихся в тромбоцитной взвеси.

Риск аллоиммунизации D-антигеном при многократном переливании тромбо­цитов от резус-положительных доноров резус-отрицательным реципиентам чрез­вычайно высок и может достигать 100 %. Даже предварительное введение имму­ноглобулина антирезус не всегда предотвращает сенсибилизацию. Хотя некото­рые авторы полагают, что тромбоциты несут на себе некоторое количество анти­гена D и иммунизация обусловлена именно тромбоцитами, многие факты свиде­тельствует об обратном. В частности, тромбоциты доноров Rh+, перелитые ли­цам Rh-, имевшим анти-О-антитела, нормально выживали invivo(Mollison и со-авт. [476]), а адсорбция анти-О-антител тромбоцитами лиц Rh+, отмечавшаяся некоторыми авторами, по-видимому, имела неспецифических характер.

Castilho и соавт. [200] наблюдали 48 пациентов D-, которым переливали кон­центрат тромбоцитов, полученных преимущественно от доноров D+. У 4 паци­ентов (8,33 %) появились анти-О-антитела, у 1 - комбинированные с анти-Е-антителами. У 2 реципиентов, 3- и 5-летнего возраста, антитела появились по­сле 10-й и 21-й трансфузии тромбоцитов соответственно. У 2 других реципиен­тов (14 и 25 лет) антитела появились после 60-й и 105-й трансфузии.

Строгой зависимости между частотой появления анти-О-антител и объемом введенного иммуногена не обнаружено.

Pollack (цит. по Issitt, Anstee [374]) сообщил, что у 50 % лиц D-, получивших инъекцию 25 мл эритроцитов D+, образовались анти-О-антитела.

Davey и соавт. (по той же сводке) выявили анти-О-антитела у 33 % реци­пиентов D-, получивших по 40 мл эритроцитов D+. Если иммунизирующая доза была меньше, значительное число лиц D- все же образовывало антитела. Mollison и соавт. [476] обнаружили анти-О-антитела у 15 % добровольцев D-, получивших инъекцию 1 мл эритроцитов D+.

В некоторых исследованиях были сделаны повторные инъекции небольшо­го количества (иногда по 0,1 мл на инъекцию) эритроцитов D+ добровольцам D-. В большинстве случаев было показано, что этот способ стимуляции анти-D-антителогенеза был так же эффективен, как и трансфузия целой дозы крови Rh+. Примерно у 70 % добровольцев образовывались анти-О-антитела.

Точно также, очевидно, небольшая примесь эритроцитов D+ в концентра­тах тромбоцитов и других компонентах крови, переливаемых пациентам D-, может индуцировать выработку анти-О-антител. В отдельных случаях свежеза­мороженная плазма вызывала сенсибилизацию к резус-фактору за счет содер­жащейся в ней стромы эритроцитов. Описан редкий случай выработки анти-О-антител после переливания криопреципитата, полученного от доноров Rh+, резус-отрицательному больному гемофилией.

Попытка снизить уровень антител плазмообменом нередко приводит к об­ратному эффекту - повышению концентрации антител в кровяном русле. Это происходит в тех случаях, когда изымаемую плазму замещают раствором альбу­мина или другими растворами, не содержащими иммуноглобулинов класса IgG, к которому относится большинство резус-антител. Относительное снижение при обменном плазмаферезе уровня IgG в крови приводит к компенсаторному выбросу иммуноглобулинов, в том числе резус-антител, из депо и их повышен­ному синтезу. После серии обменных плазмаферезов титр антител снижается, а через несколько дней может существенно возрасти. Стабильное снижение титра антител происходит при замещении изъятой плазмы нативнои плазмой доноров D-, содержащей количество IgG, адекватное изъятому.

У женщин, имевших больных гемолитической болезнью новорожденных и в настоящее время беременных плодом Rh+, можно снизить уровень анти-D-антител с помощью плазмообмена. Однако на эту процедуру следует решаться лишь в крайних случаях, когда не остается выбора.

Аллоиммунизация к резус-фактору в течение беременности бывает редко. В основном сенсибилизация происходит во время родов, когда в кровоток роже­ницы попадает значительное количество эритроцитов плода - 50 мл и более.

Продукция анти-О-антител возможна также после пересадки почки, костей, костного мозга и других тканей, если последние недостаточно отмыты от эри­троцитов.

Особый интерес представляют случаи выявления резус-антител у людей, не имевших антигенной стимуляции [75], а также у реципиентов после транс­плантации им костного мозга сенсибилизированных к резус-антигену доноров. По одному из таких случаев, наблюдавшихся нами [47, 48], приведено выше (см. Происхождение антиэритроцитарных антител).

Как указывалось выше, появление резус-антител может быть следствием трансплацентарного переноса при родах или прямого переливания антитело-продуцирующих клеток.

Подобный механизм возникновения спонтанных антител, по-видимому, не­редкое явление. В одном весьма необычном случае [374] транзиторную продук­цию анти-Б-антител наблюдали у реципиентов Rh+, получивших трансфузии крови от донора Rh-, иммунизированного D-антигеном.

Посттрансфузионные реакции могут возникать при переливании не только резус-положительных эритроцитов лицам, имеющим резус-антитела, но и пре­паратов и сред, содержащих резус-антитела, резус-положительным реципиен­там. Не единичны случаи гемолитической реакции у новорожденных, которым ошибочно был введен иммуноглобулин антирезус, предназначавшийся матери, а также казуистические случаи постгрансфузионных осложнений, когда реци­пиентам Rh+ переливали цельную кровь от нескольких доноров, среди которых были как Rh+, так и Rh- с высоким титром анти-О-антител. Подобные наблю­дения описаны А.Е. Скудицким [101].

Известны случаи иммунизации резус-антигеном в группах наркоманов в ре­зультате инъекции наркотиков, разведенных кровью одного из участников группы.

Интересен недостаточно изученный в настоящее время иммунологиче­ский феномен респондерства и нереспондерства. Несмотря на высокую имму-ногенную активность антигена D, примерно 8-10% людей Rh- не образуют aHTH-D-антител даже после многократных контактов с D-антигеном. Эти лица - нереспондеры (неотвечающие) в отличие от респондеров (отвечающих выработкой антител), по-видимому, лишены способности образовывать резус-антитела. Некоторые исследователи отмечают, что состояние нереспондерства, толерантности к D-антигену, у людей может быть утрачено после переливания им крови Rh+ или их курсовой иммунизации эритроцитами Rh+. Однако из-за отсутствия критериев отбора респондеров и нереспондеров доказательная база существования этого явления не столь убедительна.

Не обнаружено ассоциации респондерства с антигенами HLA-A, HLA-B, HLA-DR, HLA-DQ, которые, как известно, участвуют в распознавании антигена и инициации иммунного ответа.

Не удалось также выявить какой-либо корреляции между уровнем компонен­тов комплемента С2, С4а, С4Ь, аллотипами иммуноглобулинов и способностью вырабатывать резус-антитела.

Состояние респондерства и нереспондерства остается загадкой. Однако, не­сомненно, что это не случайное явление, и оно должно иметь под собой мате­риальную основу. Некоторые авторы не исключают, что один и тот же человек в один период жизни может быть респондером, в другой - нереспондером.

Оригинальное объяснение толерантности в отношении резус-антигена вы­двинуто П.Н. Косяковым [69] и Р.А. Авдеевой [3]. Эти исследователи разделили женщин Rh-, имевших резус-антитела, на 2 группы. К 1-й группе были отнесе­ны женщины, матери которых были резус-отрицательными, ко 2-й - женщины, матери которых были резус-положительными. При сравнении групп оказалось, что частота сенсибилизированных женщин, имевших матерей Rh-, превыша­ла частоту сенсибилизированных, имевших матерей Rh+. Подобные наблюде­ния в начале 1950-х годов были проведены независимо Brambell и Mitchison (пит. по Race, Sanger [544]). Авторы считают, что во время внутриутробно­го развития несформировавшаяся еще иммунная система плода воспринимает резус-антиген как свой. Состояние толерантности к Rh-антигену сохраняется во взрослом организме, поэтому такие люди чаще нереспондеры. В тех случа­ях, когда плод не контактировал с Rh-антигеном, толерантность к нему соответ­ственно не возникает. Такие люди проявляют себя как респондеры и легко им­мунизируются при первом же контакте с Rh-антигеном.

Исходя из данных, полученных П.Н. Косяковым [69] и RA. Авдеевой [3], формирование толерантности к резус-антигену в период внутриутробного раз­вития плода Rh- в организме матери Rh+ действительно имеет место и, по-видимому, возникает в отношении других аллоантигенов.

Зная частоту распределения резус-фактора в популяции, можно подсчитать, что 85 % людей Rh- имеют матерей Rh+, что составляет 12,7 % населения. Примерно такова же частота нереспондеров - 8-10 %.

Вопрос о существовании феномена приобретенной иммунологической толерантности к резус-фактору, так же как и механизм ее возникновения, окончательно не выяснен. Недостаточно изучены естественные эндогенные ин­гибиторы антителообразования, которые, по-видимому, могут влиять на состоя­ние респондерства или нереспондерства в отношении резус-антигена.