Напишите нам

Поиск по сайту

Наш блог

Как я заболел во время локдауна?

Это странная ситуация: вы соблюдали все меры предосторожности COVID-19 (вы почти все время дома), но, тем не менее, вы каким-то образом простудились. Вы можете задаться...

5 причин обратить внимание на средиземноморскую диету

Как диетолог, я вижу, что многие причудливые диеты приходят в нашу жизнь и быстро исчезают из нее. Многие из них это скорее наказание, чем способ питаться правильно и влиять на...

7 Фактов об овсе, которые могут вас удивить

Овес-это натуральное цельное зерно, богатое своего рода растворимой клетчаткой, которая может помочь вывести “плохой” низкий уровень холестерина ЛПНП из вашего организма....

В какое время дня лучше всего принимать витамины?

Если вы принимаете витаминные и минеральные добавки в надежде укрепить свое здоровье, вы можете задаться вопросом: “Есть ли лучшее время дня для приема витаминов?”

Ключ к счастливому партнерству

Ты хочешь жить долго и счастливо. Возможно, ты мечтал об этом с детства. Хотя никакие реальные отношения не могут сравниться со сказочными фильмами, многие люди наслаждаются...

Как получить сильные, подтянутые ноги без приседаний и выпадов

Приседания и выпады-типичные упражнения для укрепления мышц нижней части тела. Хотя они чрезвычайно распространены, они не могут быть безопасным вариантом для всех. Некоторые...

Создана программа предсказывающая смерть человека с точностью 90%Смерть научились предсказывать

Ученые из Стэнфордского университета разработали программу предсказывающую смерть человека с высокой точностью.

Зарплата врачей в 2018 году превысит средний доход россиян в два разаЗП докторов

Глава Минздрава РФ Вероника Скворцова опровергла сообщение о падении доходов медицинских работников в ближайшие годы. Она заявила об этом на встрече с журналистами ведущих...

Местная анестезия развивает кардиотоксичностьАнестетики вызывают остановку сердца

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения озвучила тревожную статистику. Она касаются увеличения риска острой кардиотоксичности и роста сопутствующих осложнений от...

Закон о праве родителей находиться с детьми в реанимации внесен в ГосдумуРебенок в палате

Соответствующий законопроект внесен в палату на рассмотрение. Суть его заключается в нахождении одного из родителей в больничной палате бесплатно, в течении всего срока лечения...

Использование клофибрата было прекращено в начале 1980-х годов, спустя более 20 лет его применения. Это было связано с увеличением смер­тности и заболеваемости раком /12/. С тех пор в печати появлялись статьи о снижении частоты сердечно-сосудистых осложнений с помощью различ­ных фибратов (гемифиброзил, безафибрат, фенофибрат). Комбинация их со статинами сопряжена с увеличением риска развития рабдомиолиза. Тем не менее некоторые клиницисты считают такое назначение оправданным. Эндокринологи приписывают фибратам роль в лечении диабетической дислипидемии.

В исследовании FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lower­ing in Diabetes) /13/ было рандомизировано 9795 больных сахарным диабе­том, не получавших терапию статинами. Уровень ОХС у них составлял 3,0-

6,5    ммоль/л, отношение ОХС/ХС-ЛПВП составляло 4,0 и выше, концен­трация ТГ — 1,0-5,0 ммоль/л. После рандомизации назначался фенофибрат в дозе 200 мг в сутки (п = 4895) или плацебо (п = 4900).

За 5-летний период наблюдения было отмечено, что фенофибрат не давал значительного снижения риска развития ИМ и смертности от ИБС: у 5,9% (п = 288) больных, получавших плацебо, и у 5,2% (п = 256), полу­чавших фенофибрат, развивалось коронарное осложнение (относительное снижение на 11%; HR = 0,89; 95%; 0,75-1,05; р = 0,16). Отмечалось незначи­тельное увеличение смертности от ИБС. Означает ли это, что эра фибратов подошла к концу? Многие с этим положением не согласятся.

Воздействие на белок-переносчик эфиров холестерина: новая терапия сердечно-сосудистых заболеваний Barter и Kastelein, как и другие исследователи, прлагают, что доступные в настоящее время данные указывают на антиатерогенный эффект снижения активности белка-переносчика эфиров холестерина (БПЭХ), особенно в со­четании с увеличением уровня ХС-ЛПВП /14/.

В настоящее время клиническую фазу испытаний проходит препарат CETi-1 (JTT-705). Широко известна информация о неудачном применении торцетрапида, которое стало шагом назад в наших попытках увеличения уровня ХС-ЛПВП.

CETi-1

Вакцина CETi-1 индуцирует выработку антител, которые специфично связывают и ингибируют активность эндогенного БПЭХ.

Во время I фазы исследования CETi-1 у одного пациента, получав­шего самую высокую дозу препарата (250 мг), из 36 больных, которым была выполнена однократная инъекция, начали вырабатываться анти-БПЭХ ан­титела. При продолжении исследования из 23 больных, получивших вторую инъекцию вакцины, анти-БПЭХ антитела выработались уже у 53% (8 из 15) пациентов, тогда как в группе плацебо антитела не выработались ни у одного из восьми пациентов /15/. Вакцина хорошо переносилась, не было отмечено значительных изменений лабораторных данных. В настоящее время влияние вакцины на концентрацию ХС-ЛПВП у человека еще не установлено.

Во всем мире миллионы людей принимают статины одновременно с другими препаратами, что требует срблюдения определенных мер пред­осторожности. В табл. 18.1 приведены фармакокинетика и лекарственные взаимодействия статинов. Выше подчеркивалось наличие взаимодействия с колхицином. Кроме того, спорным остается вопрос о взаимодействии ато­рвастатина и клопидогреля, оба этих препарата назначаются после чрескож­ного коронарного вмешательства и установки стента.

Учитывайте следующее:

  •  Миопатия может развиваться при назначении низких доз статинов (см. TNT /4/). В исследовании IDEAL при приеме симвастати­на в дозе 20-40 мг у 11 пациентов была зарегистрирована миопа­тия, у трех — рабдомиолиз; при приеме высоких доз аторвастатина (80 мг) отмечено 9 случаев миопатии и 2 случая рабдомиолиза.
  •  Национальная принадлежность: к низким дозам статинов' более чувствительными оказались китайцы, африканцы и азиаты в целом.
  •  У больных старше 70 лет увеличивается риск.
  •  Провоцирующими факторами развития миопатии служат патоло­гия почек, гипотиреоз, дисфункция печени, сахарный диабет, алко­голизм, травмы, пневмонии и другие тяжелые интеркуррентные за­болевания. Важно of метить, что при возрасте старше 70 лет уровень креатинина сыворотки может оставаться нормальным, однако кли­ренс его может быть снижен (расчетная СКФ < 55 мл/мин) вследст­вие естественного снижения числа нефронов с возрастом.
  •  Гидрофильные препараты (правастатин), а также препараты, эли­минирующиеся частично почками и частично печенью (розуваста- тин и флувастатин), не следует применять у пациентов в возрасте старше 75 лет, а также в любом возрасте при наличии патологии почек с повышенным уровнем креатинина и снижением его кли­ренса менее 60 мл/мин. Необходимо заметить, что формула для расчета СКФ не действует для больных старше 70 лет; при расчете для афроамериканцев необходимо умножить на коэффициент 1,2 (см. главу 22).
  •  При возникновении боли в мышцах статин следует отменить.
  •  Всем больным, получающим статины, при наличии мышечной боли, длящейся более 2 дней, и отсутствии инфекции верхних дыха­тельных путей рекомендуется выполнение экспресс-анализов КФК и креатинина, а также общего анализа мочи. При появлении боли в мышцах, особенно в сочетании с недомоганием и даже минималь­ной слабостью, необходима оценка уровня креатинина сыворотки крови, расчет СКФ и выполнение общего анализа мочи с целью исключения гемоглобинурии и миоглобинурии.
  •  При превышении КФК в 2 раза выше нормы возобновлять прием препарата не следует. Активность КФК может увеличиваться > 500 за 30 мин занятий на беговой дорожке или при подъеме тяжестей. Однако при сохранении высокой активности КФК в течение 5 дней ее рост, вероятно, не связан с физической нагрузкой.

Если при отмене препарата боль исчезла, а КФК находится в нормаль­ных пределах, назначьте другой статин.

  •  При сохранении боли необходимо оценить СОЭ, значительное по­вышение которого обычно указывает на наличие ревматической полимиалгии, которая встречается довольно редко.
  •  Рекомендуется заранее предупреждать пациентов о возможности таких осложнений для того, чтобы при возникновении боли в мыш­цах они выполнили анализы в срочном порядке.
  •  Подъем КФК с наличием небольшой боли в мышцах может иметь место при приеме эзетимиба. Патофизиология этого явления пока не известна.

Статины для всех больных сердечной недостаточностью ?

Существуют доказательства, полученные при РКИ, о том, что ста­тины снижают развитие сердечной недостаточности (СН) среди больных ИБС и уменьшают частоту развития коронарных осложнений. Ramasubbu с коллегами /9/ отметили, что опыт проведения РКИ по изучению статинов у больных неишемической кардиомиопатией ограничен лишь небольшими исследованиями с числом пациентов < 100. Поэтому преждевременно рекомендовать применять статины у всех больных с СН, если только не по­вышается уровень ХС-ЛПНП.

Ожидается, что некоторые ответы будут получены по окончании ис­следований CORONA (The Controlled Rosuvastatin multiNAtional trial in heart failure), GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivenza nellTnsufficienza Cardiaca) и UNIVERSE (RosUvastatiN Impact on Ventricular Remodelling of lipids and cytokines).

Статины при злокачественных аритмиях В исследовании MADAIT-II (Multicenter Automatic Defibrillator Im­plantation Trial) было обнаружено, что применение статинов у пациентов с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором (ИКД) приводи­ло к уменьшению кардиологической смертности и частоты развития желу­дочковой тахикардии и фибрилляции (ЖТ/ФЖ) /11/. Это свидетельствует о возможности наличия у статинов антиаритмических свойств, которые в на­стоящее время изучаются в РКИ.

Данные исследования PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation in Infection Therapy-Thrombolysis in Miocardial Infarction) /3/ за­ложили основу доказательств необходимости достижения низкого уровня ХС-ЛПНП (< 70 мг/дл, 1,8 ммоль/л) у пациентов из группы высокого риска в отношении острого коронарного синдрома (ОКС). У 15*7% больных, полу­чавших аторвастатин в дозе 80 мг, и у 20,0% больных, получавших праваста­тин в дозе 40 мг, в течение 2 лет наблюдения развивалось одно из трех ослож­нений: смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или повторная госпитализация по поводу ОКС. Снижение относительного риска составило 24% (HR = 0,76; 0,95%; 0,66-0,88; р = 0,0002;)

Однако насколько низко необходимо снизить уровень ХС-ЛПНП у пациентов со стабильной формой ИБС, остается спорным вопросом.

При двойном слепом рандомизированном исследовании TNT (Treat­ing to New Targets) /4/ оценивалось состояние 10 001 пациента с ИБС, кото­рым назначалась терапия либо 10 мг, либо 80 мг аторвастатина в день; период наблюдения составлял в среднем 4,9 года. Первичными конечными точками служили сердечно-сосудистые осложнения, включавшие смерть от ИБС, ИМ без смертельного исхода, не требующий вмешательства, а также инсульты, как с летальным, так и без летального исхода.

  •  Показатели общей смертности в обеих группах не отличались друг от друга. Осложнения были зарегистрированы у 434 (8,7%) паци­ентов, получавших 80 мг аторвастатина, и у 548 пациентов (10,9%), получавших 10 мг аторвастатина.
  •  Аторвастатин в дозе 80 мг вызывал относительное снижение риска развития нелетальных ИМ на 22% (р ~ 0,004), а также снижение ри­ска инсультов как с летальным, так и без летального исхода на 25% (Р 1 0,02).
  •  Число летальных исходов от внесердечных причин в группе 80 мг аторвастатина было выше на 31 случай. Несмотря на такое незначи­тельное превышение смертности, которое может всего лишь являть­ся случайным, в будущем данный вопрос необходимо шире изучить при помощи рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) длительностью более 5 лет, которые смогут подтвердить без­опасность статинов в любых дозах и отсутствие увеличения смер­тности и случаев рабдомиолиза при их применении.
  •  Схема с назначением 80 мг аторвастатина давала снижение уровня ХС-ЛПНП до 77 мг/дл (2,0 ммоль/л); доза в 10 мг снижала уровень ХС-ЛПНП до 101 мг/дл (2,6 моль/л). Частота развития длительно­го повышения уровня трансаминаз составляла 0,2 и 1,2% в группах, получавших 10 мг и 80 мг соответственно (р < 0,001).

В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in End Points through Aggres­sive Lipid Lowering) /5/ было рандомизировано 4439 пациентов с ИМ в анамне­зе, получавших 80 мг аторвастатина в день, и 4449 пациентов, получавших 20 мг симвастатина в день, средний период наблюдения составил 4,8 года.

  •  Серьезные коронарные осложнения были зарегистрированы у 463 па­циентов, получавших симвастатин (10,4%) и у 411 пациентов, получав­ших аторвастатин (9,3%) (HR = 0,89; 95%; 0,78-1,01). Таким образом, частота их развития не была статистически значимой Ср = 0,07).
  • Не наблюдалось различий в уровне общей и кардиологической смертности.
  • Выраженная миопатия наблюдалась у 17 пациентов, рабдомиолиз - у 5 пациентов

Graham с соавт. оценили частоту развития рабдомиолиза у паци­ентов, получающих гиполиПидемические препараты. Среди 252 460 боль­ных было выявлено 24 таких случая. Средняя частота развития при моно­терапии аторвастатином, правастатином и симвастатином составила 0,44 на 10 ООО пациентов в год. При комбинации с фибратами частота увеличи­валась до 5,98. Необходимость терапии тяжелого рабдомиолиза наблюда­лась у одного больного из 22 727 пациентов, получавших статины, и у 484 пожилых пациентов с сахарным диабетом, получавших комбинацию стати­нов с фибратами.

  •  Таким образом, риск развития рабдомиолиза существенно увеличи­вается с возрастом, при наличии сопутствующей патологии (сахар­ный диабет, гипотиреоз, почечная и печеночная недостаточность, хирургическая патология), а также при комбинации с фибратами, ниацином и другими препаратами.
  •  Были зарегистрированы случаи развития рабдомиолиза при исполь­зовании комбинации статинов с амиодароном, а также с новыми ан­тидепрессантами (включая рисперидон и цетиризин). Симвастатин и аторвастатин первично метаболизируются с помощью CYP3A4, а амиодарон, как оказалось, является ингибитором этого фермента.

Для снижения риска статин-ассоциированной миопатии необходимо избегать сочетанного применения препаратов, потенциально ингибирующих CYP-опосредованный метаболизм (например, амиодарон) и нарушающих элиминацию статинов.

И наоборот, при неизбежности назначения лекарственных средств, яв­ляющихся ингибиторами CYP-450, необходимо назначать статины, не под­вергающиеся CYP-метаболизму (например, правастатин), с учетом нормаль­ной функции почек: СКФ выше 75 мл/мин у больных моложе 70 лет и выше 60 мл/мин у больных 70-80 лет.

По-видимому, отсутствует взаимодействие розувастатина с клопидогрелем, что наблюдалось для аторвастатина и симвастатина, затрагивающих путь цитохрома Р-450 и снижающих эффективность клопидогреля, однако последний момент является спорным.

  •  Внимание: у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и СКФ менее 30 мл/мин сывороточная концентрация розувастатина увеличивается в 3 раза. Также необходима осторожность при СКФ 41-50 мл/мин и у больных старше 70 лет, которые часто имеют неди- агностированную или обычную возрастную патологию почек.
  •  При комбинации статинов с колхицином возможно развитие мио­патии с экстремально высокими значениями активности креатинфосфокиназы (КФК) до 10 000-30 000.
  •  В исследовании IDEAL /5/ из 8404 больных, получавших статины, серьезная миопатия наблюдалась у 17 пациентов, рабдомиолиз - у 5.
  •  В исследовании TNT /4/ из 10 000 пациентов случаи рабдомиолиза были зарегистрированы у 5 человек (двое из них получали аторвастина в дозе 80 мг, трое — аторвастатин в дозе 10 мг).

Cannon подчеркивает /7/, что несмотря на безопасность этого класса препаратов врачи при назначении статинов должны тщательно наблюдать за пациентами с целью выявления возможных побочных эффектов, возни­кающих с частотой до 5%, но только в редких случаях представляющих уг­розу для жизни. Cannon обращает внимание на данные мета-анализа СТТ о частоте развития рабдомиолиза: было зарегистрировано 9 случаев (0,023%) из 39 884 пациентов, получавших статины, и 6 случаев (0,015%) из 39 817 пациентов, получавших плацебо, что свидетельствует о незначительном уве­личении частоты его развития

В исследовании ASTEROID (a Study to Evaluate the effect of Rosuvas- tatin On Intravascular ultrasound-Derived Coronary atheroma burden) было по­казано, что высокоинтенсивная терапия статинами приводит к значительной регрессии атеросклероза по всем критериям.

Предполагается, что наиболее точным критерием прогрессирования и регрессии заболевания при внутрисосудистом ультразвуковом исследова­нии (ВСУЗИ) является процентный объем бляшки (ПОБ), который однако не является мерой клинической тяжести патологии. В начале исследования ASTEROID 507 больным было проведено ВСУЗИ. Через 24 месяца терапии 40 мг розувастатина ВСУЗИ было проведено 349 пациентам. Среднее измене­ние ПОБ для сосудов в целом составило -0,98% (3,15%;р < 0,001 по сравнению с исходным). Среднее изменение объема бляшки в большинстве пораженных 10-миллиметровых субсегментах составило -6,1 мм3 (10,1 мм3; р < 0,001 по сравнению с исходным). Общее уменьшение объема бляшек составило в сред­нем 6,8% (р < 0,001 по сравнению с исходным). Каждая пара исходных и ко­нечных значений, полученных при ВСУЗИ, была проанализирована слепым методом. При назначении 40 мг розувастатина в день средний уровень холесте­рина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) снижался до 60,8 мг/дл, а концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) увеличивалась на 14,7% (детали этого исследования см. в главе 17).

Однако Blumenthal с коллегами /2/ выделили следующие недостатки этого исследования:

  • Отсутствие контрольной группы, принимавшей менее интенсивную схему для понижения ХС-ЛПНП. Исследователи твердо полагают, что в данном случае контрольная группа была не нужна, поскольку степень окклюзии просвета сосуда измерялась на исходном этапе, т.е. исходные признаки и служили контролем.
  • Отсутствие парных ВСУЗИ-исследований в менее пораженных участках коронарных артерий для подтверждения воспроизводимо­сти измерений объема бляшки.
  • Отсутствие точной информации о корреляции между снижени­ем ХС-ЛПНП и выраженностью регрессии атеросклеротической бляшки, что необходимо для определения необходимости высоко­интенсивной терапии для достижения этой регрессии.

К тому же сомнительным является тот факт, что наблюдавшееся сниже­ние ПОБ является клинически значимым. Было зарегистрировано только не­большое уменьшение среднего ПОБ (с 39,6 до 38,6%), а средний объем бляшки в наиболее пораженных 10-мм субсегментах уменьшался с 65 до 59 мм3. При­ведет ли такое снижение ПОБ к падению частоты сердечно-сосудистых ослож­нений? Уменьшение ПОБ не всегда приводит к отсутствию эрозий и разры­вов бляшек, которые определяют развитие осложнений. Регрессия бляшки не является синонимом ее стабилизации, а ведь именно стабилизация отвечает за снижение частоты нежелательных последствий. Исследованные пациенты не представляли собой группу особенно высокого риска, у них имелась выра­женная, но стабильная коронарная патология. Однако ASTEROID является знаковым исследованиям, и с его помощью в настоящее время нам известно о возможности регрессии атеросклеротической бляшки.

INTENSIVNAIA TERAPIIA STATINAMI PRIVODIT K VYRAZHENNOI` REGRESSII ATEROSCLEROTICHESKIKH BLIASHEK KORONARNYKH SOSUDOV: PRAVDA ILI LOZH`?




Тесты для врачей

Наши партнеры