Антагонисты рецепторов ангиотензина II (ATi-подтип)

Лекарственные средства, которые модулируют функ­ционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой си­стемы (РААС), относят к группе антагонистов рецеп­торов ангиотензина II или блокаторов ATi-рецепторов. Они представляют собой одну из новых групп антиги-пертензивных средств. Действие этих лекарственных средств осуществляется путем взаимодействия с ангио-тензиновыми рецепторами.

РААС принимает участие в регуляции АД, оказывает влияние на патогенез артериальной гипертензии и хро­нической сердечной недостаточности (ХСН), а также ряда других заболеваний.

Термин «ангиотензин» имеет латинское происхож­дение. «Angio» переводится как «сосудистый», «tensio» означает «напряжение».

Ангиотензины — это пептиды, образующиеся в ор­ганизме из ангиотензиногена, который представляет собой гликопротеид (альфаг-глобулин) плазмы крови и синтезируется в печени.

Под воздействием фермента ренина, который об­разуется в юкстагломерулярном аппарате почек, про­исходит гидролизация полипептида ангиотензиногена. Он не обладает прессорной активностью. В результате образуется биологически неактивный декапептид — ангиотензин I, который легко поддается дальнейшим преобразованиям. Далее ангиотензин I под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), обра­зующегося в легких, превращается в октапептид — ангиотензин II, который представляет собой высокоак­тивное эндогенное прессорное соединение.

Ангиотензин II является основным эффекторным пептидом РААС. Он обладает выраженным сосудосу­живающим действием, способствует повышению ОПСС и быстрому повышению АД, стимулирует секрецию альдостерона. Большие концентрации ангиотензина II способствуют усилению секреции антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, ги-перволемия) и вызывают симпатическую активацию. Данные эффекты способствуют развитию гипертензии.

При участии аминопептидазы А ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада 12 мин). В результате образуется ангиотензин III, который под действием аминопептидазы N преобразуется в ангио­тензин IV. Ангиотензин III стимулирует секрецию альдостерона надпочечниками, обладает положитель­ной инотропной активностью. Ангиотензин IV, как предполагают, принимает участие в регуляции гемо­стаза.

В результате активации РААС системного кровотока возникают краткосрочные эффекты:

• секреция альдостеронаш

• вазоконстрикция;
• повышение АД и др.

В мозге, сердце, кровеносных сосудах, почках и дру­гих различных органах и тканях содержатся локальные (тканевые) РААС.

С повышенной активностью тканевых РААС связаны долговременные эффекты ангиотензина II. Они про­являются в структурно-функциональных изменениях, происходящих в органах-мишенях. Также появившиеся эффекты могут способствовать развитию некоторых патологических процессов:

• нарушение функции почек;
• гипертрофия миокарда;
• атеросклеротическое поражение сосудов мозга;
• миофиброз и др.

В организме человека преобразование ангиотензина I в ангиотензин II возможно не только под действием АПФ, но и альтернативными путями с участием химаз, катепсина G, тонина и других сериновых протеаз.

Гликопротеины, имеющие молекулярную массу около 30 ООО, называют химазами или химотрипсиноподобны-ми протеазами. По отношению к ангиотензину I они обладают высокой специфичностью.

Цри образовании в различных тканях и органах ангиотензина II преобладающим способом считается АПФ-зависимый или альтернативные пути. В частно­сти, в ткани миокарда человека имеется кардиальная серинпротеаза, ее ДНК и мРНК. В миокарде левого желудочка содержится наибольшее количество этого фермента — здесь на долю химазного способа преобразо­вания приходится более 80%. Образование ангиотензина II  под воздействием химаз (химазозависимое) преобладает в миокардиальном интерстиции, адвентиции и медии сосудов, АПФ-зависимое — в плазме крови.

Возможно и непосредственное образование ангиотен­зина II из ангиотензиногена путем реакций, катализи­руемых тканевым активатором плазминогена, тонином, катепсином G и др.

Согласно предположениям современных ученых, активация альтернативных способов образования ан-гиотензина II оказывает немалое влияние на процессы сердечно-сосудистого ремоделирования.

Физиологические эффекты ангиотензина II, а также других биологически активных ангиотензинов, реализу­ются на клеточном уровне посредством специфических ангиотензиновых рецепторов. Существует целый ряд подтипов ангиотензиновых рецепторов:

• AT_i;
• АТ₂;

• ^АТз;

• АТ₄ и др.

Из них наиболее исследованными и идентифициро­ванными являются два подтипа мембраносвязанных и сопряженных с G-белком рецепторов ангиотензина II человека. Это ATi и АТ₂.

Добавить комментарий