Выбор препарата для начальной терапии у больных без сопутствующей патологии должен основываться:
- на возрасте — моложе или старше 60 лет;
- этнической принадлежности /57/ — негроидная или европеоидная раса.
Четко установлено, что более 60% больным с артериальной гипертензией для достижения целевого АД требуется назначение более одного препарата. Однако и монотерапия заслуживает внимания, поскольку если при гипертонической болезни I—II стадии врач учитывает возраст и этническую принадлежность, то с помощью монотерапии удается достигнуть целевого артериального давления (АД) приблизительно у 50% больных.
Объединенный национальный комитет США по борьбе с артериальной гипертензией (JNC VII) дает следующие рекомендации по стартовой терапии у больных без сопутствующих заболеваний:
- Тиазидные диуретики в виде монотерапии.
- Ингибитор АПФ или блокатор АТ, b-блокатор или их комбинация
- Для большинства больных логично терапию начинать с диуретика, что обосновано на основании множества РКИ, включая показательное ALLHAT.
- У больных с сахарным диабетом дополнительное ренопротективное действие этих препаратов, не связанное со снижением артериального давления, остается недоказанным. Нет уверенности относительно большей ренопротективности при недиабетическом поражении почек /64/.
Британские руководства учитывают возраст больных (старше или моложе 55 лет) /35/. Это позволяет сделать обоснованное назначение с учетом рениновой гипотезы. Однако их рекомендации об использовании антагонистов кальция у пожилых больных должны быть пересмотрены, потому что эти препараты увеличивают риск СН, особенно у негроидов.
Ниже приводятся советы по выбору препаратов на основании возраста и этнической принадлежности больного:
Европеоиды и монголоиды моложе 60 лет- В показательном рандомизированном исследовании с параллельными группами, проведенном Materson с соавт. с участием 1292 пациентов, сравнивались группы молодых пациентов негроидной и европеоидной расы и такие же группы среди пожилых больных, получавших терапию диуретиками, (3-блокаторами, ингибиторами АПФ и антагонистами кальция. Исследование показало, что у молодых европеоидов (3-блокаторы и ингибиторы АПФ дают эквивалентный гипотензивный эффект и имеют преимущества перед диуретиками и антагонистами кальция /59/ (см. рис. 8.2).
- Deary с соавт. провели двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение пяти антигипертензивных препаратов (амлодипин, док- сазозин, лизиноприл, бисопролол и бендрофлуазид) и плацебо у 34 больных, не относящихся к негроидной расе, с артериальной гипертензией и показали, что наименее эффективным препаратом был бендрофлуазид (р = 0,0016), а наиболее — (b-блокатор бисопролол (р = 0,004) /60/.
- Dickerson с соавт. провели изучение действия сочетаний четырех основных классов антигипертензивных препаратов при их систематическом чередовании у 40 нелеченых больных европеоидной расы с артериальной гипертензией в возрасте младше 55 лет с целью оценки ответа на монотерапию /61/; 36 больных прошли все четыре цикла. Был достигнут успех монотерапии (р = 0,0001). У половины больных АД при наиболее удачной терапии составляло =г 135/85 мм рт. ст.
Ответ на комбинацию с ингибитором АПФ или (b-блокатором наблюдался в среднем на 50% чаще, чем на комбинацию антагонист кальция/диуретик (табл. 9.3).
- Результаты обоих исследованиях согласуются с выводами Materson с соавт. о том, что у молодых европеоидов с мягкой артериальной гипертензией (3-блокаторы и ингибиторы АПФ одинаково эффективны в качестве монотерапии приблизительно у 45% пациентов.
На основании результатов этих исследований стартовая терапия у европеоидов и монголоидов моложе 60 лет должна включать либо подходящий (b-блокатор (карведилол, бисопролол, пролонгированные формы метопролола сукцината), либо ингибитор АПФ или блокатор АТ.
В обоих анализах в качестве b-блокатора был представлен атенолол. Поэтому необходимо оставить мысль о том, что диуретики предотвращают развитие сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых больных с артериальной гипертензией, а (b-блокаторы — нет. Назначение комбинации малых доз диуретика и (b-блокатора может послужить причиной отсутствия успеха в достижении целевого АД
Сравнение будет проводиться между (3-блокаторами, антагонистами кальция, блокаторами АТ, ингибиторами АПФ и антагонистами альдостероновых рецепторов /70/.
- Обнадеживает, что ученые NHLBI соглашаются с тем, что значительная разница в исходах может быть вызвана применением различных типов (b-блокаторов и режимом дозирования. Будет учтено, отсутствием у профессорско-преподавательского состава и администраторов клиник понимания того, что эта важнейшая область медицины не может быть изучена интуитивно, как, предположим, 20 лет назад, а требует вдумчивого формального обучения.
- Примечательно, что такая уважаемая организация, как Объединенный национальный комитет по профилактике, диагностике и лечению гипертонии (JNC), советовала не использовать (b-блокаторы у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом или дислипидемией /2/. По-видимому, эти взгляды схожи с мнением большинства терапевтов и семейных врачей.
- В течение многих лет (1989-2002) JNC рекомендовал врачам использовать а-блокаторы для лечения гипертонии у больных с дислипидемией, поскольку эти препараты не вызывают неблагоприятных изменений уровня липидов /2/. Только в 2002 г., после того как было показано, что а-блокатор доксазозин значительно увеличивает вероятность развития СН у получающих терапию больных, JNC отказался от этой рекомендации. Во втором издании настоящей книги (1988) уже имелось предупреждение о необходимости осторожного использования а-блокаторов.
Статьи, учебники, руководства Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и JNC, терапевты рекомендуют при дислипидемии препараты, не относящиеся к b-блокаторам, но при этом (3-блокаторы не противопоказаны при дислипидемии.
Опасения, что (3-блокаторы неблагоприятно влияют на уровень липидов, являются необоснованными. Они не изменяют уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), могут вызывать небольшой рост уровня триглицеридов и менее чем у 10% больных способны приводить к 1-6% снижению содержания холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) /3/. Влияние на уровень ХС-ЛПВП имеет минимальные клинические проявления, поскольку этот эффект совершенно незначителен, если вообще имеет место /4/. Эти небольшие изменения уровня липидов вряд ли имеют какую-то клиническую важность и не должны затмевать увеличение продолжительности жизни и другие терапевтические преимущества, получаемые с помощью [3-блокаторов (рис. 1.1).
Со времен их открытия Джеймсом Блэком в Imperial Chemical Industries в Великобритании /5/ и начала применения первого представителя — пропранолола — для лечения гипертонической болезни в 1964 г. Цричардом и Джиллемом /3/ стало доступно более 12 b-блокаторов.
|
Бета-блокаторы: рандомизированные контролируемые клинические исследования показывают значительное снижение смертности
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
настойчиво рекомендует использовать в таких случаях (3-блокаторы, за исключением больных диабетом, склонных к гипогликемии. Эта рекомендация соответствует мнению большинства кардиологов и отличается от позиции JNC. Больные диабетом должны получать кардиоселективный (3-блокатор /4/ или ингибитор АПФ.
Эта глава предоставляет информацию:
- о предпосылках проведения и результатах РКИ, доказывающих терапевтический эффект (b-блокаторов при многих кардиологических патологиях (табл. 1.1-1.3);
- о корректных показаниях к их применению, подтвержденных фактически всеми кардиологами.
Широкий спектр кардиологических показаний позволяет считать (b-блокаторы краеугольным камнем лекарственной терапии в кардиологии. Внедрение класса (3-блокаторов — один из пяти самых больших прорывов в фармакотерапии за все время ее существования /4/. Фактически все кардиологи в настоящее время соглашаются с изложенными здесь взглядами на терапевтический потенциал (b-блокаторов конкурентными ингибиторами, и их действие зависит от отношения концентрации b-блокатора к концентрации катехоламинов в участках (3-адреноре- цепторов.
I Блокада ^-рецепторов в сердце приводит к снижению частоты сердечных сокращений, сократимости миокарда и скорости сокращения сердечной мышцы. При этом снижается произведение частоты сердечных сокращений и систолического артериального давления (т.е. двойное произведение, ДП) как в покое, так и при физической нагрузке, что отражается в виде снижения потребности миокарда в кислороде (является важным эффектом для лечения стенокардии).
- Главным антиаритмическим эффектом (b-блокаторов in vitro является депрессия 4-й фазы диастолической деполяризации. (b-блокаторы эффективны при аритмиях отмены, вызванных повышением уровня катехоламинов. Они снижают поток импульсов через атриовентрикулярный (АВ) узел, уменьшают скорость проведения. Часто (3-блокаторами купируется пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (ПСВТ), вызванная механизмом re-entry в АВ-узле, также они снижают частоту сокращения желудочков при трепетании и фибрилляции предсердий. Действие (b-блокаторов на желудочковые аритмии вариабельно. Они могут купироваться благодаря увеличению симпатической активности, что часто наблюдается при ишемии миокарда.
- (3-блокаторы снижают активность ренин-ангиотензиновой системы путем уменьшения высвобождения ренина из юкстагломерулярных клеток. (b-блокада увеличивает также содержание натрийуретического пептида в предсердиях и головном мозге (см. следующий раздел, и рекомендуемую литературу).
- (3-блокаторы влияют на симпатическую активность вазоконстрикторных нервов; это действие частично отвечает за их антигипертензивный эффект. Сердечный выброс обычно снижается и остается немного ниже нормы при назначении препаратов без внутренней симпатомиметической активности (ВСА). Общее периферическое сопротивление быстро возрастает, но снижается приблизительно до нормы при длительном назначении /14/.
Другие клинически значимые механизмы действия (b-блокаторы:
- Снижают уровень эндотелина-1 в плазме, что было продемонстрировано на примере карведилола /11/, и ингибируют обусловленный катехоламинами некроз клеток сердца (апоптоз) /12/.
- Стимулируют эндотелиальный аргинин/нитроксидный путь, что было продемонстрировано на примере (3-блокатора с вазоди- латирующими свойствами небиволола /13/ (см. последний раздел «Какой бета-блокатор наиболее подходит вашему больному?»).
- Увеличивают содержание натрийуретического пептида в предсердиях и головном мозге, активируют pj-рецепторы в сердце и ингибируют стимулирующие анти-^-рецепторные аутоантитела.
Влияние |3-блокаторов на кальциевую активность
Медленные каналы представляют собой один из двух механизмов, с помощью которых обеспечивается вход кальция в кардиомиоцит. Существуют как минимум два типа каналов, а именно:
- Потенциалзависимые каналы, блокируемые антагонистами кальция (см. главу 8).
- Управляемые рецепторами каналы, блокируемые блокаторами b-рецепторов, которые снижают содержание кальция в кардио- миоците. Отрицательный инотропный эффект (b-блокаторов, возможно, основан на этом свойстве.
