Опишите первый этап половой дифференцировки.

Хромосомный (или точнее - генетический) пол зародыша определяется набо­ром половых хромосом в зиготе. В подавляющем большинстве случаев кариотип соответствует женскому полу, а 46,ХУ - мужскому. Генетический пол предоп­ределяет формирование гонадного пола. На коротком плече Y-хромосомы локализу­ется ген SRY (sex-determining region of the Y), который кодирует фактор, индуци­рующий превращение недифференцированных гонад в яички. Если при кариотипе 46,XY ген SRY не экспресснрустся, то яички не развиваются. При транслокации это­го гена на Х-хромосому яички развиваются даже у зародыша с кариотипом 46.ХХ.

Каков следующий этап половой дифференцировки?

В норме клетки Лейдига в яичках продуцируют тестостерон» который необходим для развития с каждой стороны вольфовых протоков (из которых формируются придатки яичка, семявыносящие протоки, семенные пузырьки и семявыбрасываю-щий проток). Нормальные яички вырабатывают также фактор регрессии мюллеро-вых протоков, который вызывает инволюцию структур, развивающихся из этих про­токов (маточных труб, матки, двух верхних третей влагалища). В отсутствие тесто­стерона и фактора регрессии мюллеровых протоков (как это имеет место в норме у девочек и при определенной патологии у мальчиков) мюллеровы протоки сохра­няются, а вольфовы регрессируют.

Как развиваются наружные половые органы?

Мужские и женские наружные половые органы образуются из одних и тех же эмбриональных структур. В отсутствие андрогенов эти структуры дифференциру­ются в женские наружные половые органы, а в присутствии андрогенов - в мужские (вирилизация). Полная вирилизация требует превращения тестостерона (под дей­ствием 5а-редуктазы) в дигидротестостерон (ДГТ) и нормальной функции андро-генных рецепторов. При избытке андрогенов происходит вирилизация наружных половых органов у плодов женского пола, а нарушение продукции андрогенов, недо­статочность 5а-редуктазы или дефекты андрогенных рецепторов обусловливают неполное развитие мужских наружных половых органов.

Как определяют половую принадлежность новорожденных?

Естественно, первостепенное значение имеет внешний вид наружных половых органов. Однако относить ребенка к тому или иному полу необходимо с осторожно­стью, учитывая изменения, происходящие на каждом этапе половой дифференцировки. Часто для этого требуются консультации генетика, эндокринолога, уролога, микропедиатра и психолога. Крайне важно, чтобы родители полностью понимали и поддерживали принятое решение, поскольку воспитание ребенка в несоответству­ющем поле грозит в дальнейшем тяжелыми психическими травмами.

Усиливает ли ТЗ эффект антидепрессантов?

Рандомизированное исследование, проводимое двойным слепым методом, включало 16 амбулаторных больных с униполярной депрессией, которым не помо­гало лечение ТЦА. В течение 2 недель к ТЦА одним больным добавляли Т₃ (по 25 мкг в день), а другим - плацебо, а в следующие 2 недели первые получали плаце­бо, а вторые - Т₃. Никакого эффекта ТЗ отмечено не было. Второе плацебо-контро­лируемое исследование, проведенное двойным слепым методом, включало 33 боль­ных с униполярной депрессией, в течение 5 недель получавших дезипрамин или имипрамин. Затем больных по случайному принципу распределяли в группы, одна из которых дополнительно получала плацебо, а вторая - Т₃ по 37,5 мкг в день. Через 2 недели в группе, получавшей Т₃, значительно большее число больных реагировало на лечение (10 из 17, 59%), чем в группе, получавшей плацебо (3 из 16; 19%). При этом дозы ТЦА в обеих группах были одинаковыми. В еще одном открытом клиническом исследовании больных с резистентной депрессией добавление Т₃ к имипрамину не увеличивало реакции на лечение. В недавнем крупном плацебо­контролируемом исследовании, проведенном двойным слепым методом, также не было обнаружено влияния Т₃ на эффективность лечения пароксетином (селективный ингибитор обратного захвата серотонина, СИОЗС) больных с большими аффективными расстройствами.

Какие данные свидетельствуют об усилении эффекта селективных ингибито­ров захвата серотонина (СИОЗС) и электросудорожной терапии при добавле­нии Т3?

В настоящее время в США при лечении депрессии используются преимущес­твенно СИОЗС (флуоксетин, сертралин и пароксетин). В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, в котором при лечении больных с боль­шими аффективными расстройствами к парокситену добавляли Т₃ (в двух разных дозах), повышения эффективности терапии не наблюдалось. С другой стороны, имеются данные об увеличении эффекта электросудорожной терапии на фоне приема Т3.

Помогают ли фармакологические дозы Т₄ при психических заболеваниях?

У 10-15% больных с маниакально-депрессивным психозом частота обостре­ний превышает 4 в год. Распространенность аутоиммунного тиреоидита среди та­ких больных достигает 50% и более. Стандартное лечение литием в этих случаях часто оказывается неэффективгтым. Однако фармакологические дозы i.-Т₄ (снижающие уровень ТТГ и в 1,5 раза повьгшаiощие концентрацию Т₄ в сыворотке) ос­лабляли вьнраженность маниакалыiых и депрессивных проявлений и уменьшали частоту приступов. У некоторых больных наблюдалась ремиссия заболевания. Эти обнадеживающие данные должны подучить подтверждение в контролируе­мых исследованиях.

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ: ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА И ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1. Симптомы гипотиреоза часто имитируют проявления депрессии, а симптомы гипертирео­за - проявления как маний, так и депрессии.
2. Примерно у 20% больных, госпитализируемых по поводу острых психических заболеваний (включая шизофрению и большие аффективные расстройства, но редко - деменцию или ал­коголизм), обнаруживается легкое повышение уровня Т4 и (реже) Тз в сыворотке.
3. Нормализация уровня ТТГ в сыворотке путем приема [-Т₄ может полностью устранять ней­ро-психические проявления гипотиреоэа,
4. Исходя из результатов нодавиих проспо4 типнiмх контролируемых исследований, назначе­ние Та и Тз больным с гипотиреизом, у ко1орых, несмотря на нормализацию биохимических показателей функции щитовицнен1 жнлй:гы, сохраи+яются симптомы депрессии, нельзя счи­тать оправданным
5. Лечение Та рекомендуется всем больным с депрессией и повышенным уровнем ТТГ в сыво­ротке (особенно при повышенном тотре антиплреоидных антител или сниженном содержа­нии свободного Т4)

Выяснен ли механизм действия тиреоидных гормонов на головной мозг?

Тиреоидным гормонам принадлежит важнейшая роль в развитии и функциони­ровании ЦНС. В головном мозге широко представлены рецепторы Т3, и имеются многочисленные доказательства взаимодействия тиреоидных гормонов с катехола-минергической системой в регуляции функций головного мозга. Эффект тиреоид­ных гормонов в головном мозге реализуется через связывание Т3 с его рецепторами в клеточных ядрах. Т3 образуется из Т4 под действием б'-дейодиназы II типа, широ­ко эспрессируемой в ЦНС.

Следует ли использовать Т4 или Т3 в лечении больных с депрессией?

В большинстве исследований в качестве дополнительного средства применяли Тз, а не Т4, но там, где сравнивали эффективность обоих тиреоидных гормонов, дей­ствие Т4 было более выраженным. По данным рандомизированного исследования, при сочетании антидепрессантов с Т4 (150 мкг в день в течение 3 недель) реакция на лечение отмечалась только у 4 из 21 больного (19%), тогда как при добавлении Т3 (37,5 мкг в день) - у 9 из 17 больных (53%). В других исследованиях с добавлением Т4 отсутствовал контроль, что затрудняет трактовку полученных результатов. Добав­ление Т4 (а не Тз) к основной терапии может быть показано у больных с субклиниче­ским гипотиреозом или при частых обострениях маниакально-депрессивного психо­за. Поскольку Т4 распределяется в тканях медленнее, чем Т3, для оценки его эффек­тивности лечение следует продолжать не менее 6-8 недель (чем дольше, тем лучше).

Опишите вероятный механизм развития дефицита тиреоидных гормонов в головном мозге при депрессии.

Считается, что для депрессии характерна недостаточность 5'-дейодиназы II типа в ЦНС, вследствие чего, несмотря на системный эутиреоз, мозг оказывается в состо­янии относительного гипотиреоза.

Влияют ли антидепрессанты на эффекты тиреоидных гормонов в головном мозге?

Как дезипрамин (ТЦА), так и флуоксетин (СИОЗС) увеличивают активность 5'-дейодиназы II типа в ЦНС и, тем самым, по всей вероятности, увеличивают до­ступность Тз для клеток головного мозга. Именно это могло бы объяснять клиниче­скую эффективность указанных средств.

Какие рекомендации можно дать относительно оценки функций щитовидной железы при психических заболеваниях?

Исследование функций щитовидной железы при психических заболеваниях по­казано, вероятно, у больных с повышенным риском нарушения этих функций. К ним относятся женщины старше 45 лет, больные с аутоиммунными заболеваниями, лица с заболеваниями щитовидной железы в семейном анамнезе, а также больные, получающие литий или страдающие деменцией. При трактовке результатов таких иссле­дований необходимо учитывать влияние антидепрессантов на показатели функции щитовидной железы. 

Кому следует назначать тиреоидные гормоны с целью смягчения симптомов психического заболевания?

L-T4 рекомендуется использовать в лечении любых больных с депрессией, у ко­торых повышен уровень ТТГ в сыворотке (особенно, если это сопровождается повышением титра антитиреоидных антител или снижением уровня свободного Т4). У таких больных заместительная терапия тиреоидными гормонами может смягчать симптомы депрессии, тогда как лечение антидепрессантами до нормализации пока­зателей состояния щитовидной железы не всегда эффективно. У больных со стойкой депрессией, но без нарушений функции щитовидной железы, добавление Т₃ к специ­фическим средствам лечения неоправданно.

Имеются ли неврологические и психические нарушения у больных с легкой недостаточностью щитовидной железы?

Как показали недавние исследования, у больных с субклиническим гипотирео­зом (легким повышением уровня ТТГ на фоне нормальных концентраций Т4 и Т₃ в сыворотке) значительно ослаблена память, а тревога, соматические жалобы и признаки депрессии встречаются чаще, чем при эутиреозе. Нормализация уровня ТТГ с помощью L-Т₄ полностью устраняет эти нервно-психические проявления. Больше того, через несколько недель после отмены L-Т₄ у таких больных возобнов­ляiотся признаки тревоги и депрессии. Эти данные указывают на необходимость оценки функции щитовидной железы у больных с депрессивным состоянием, так как обнаружение даже субклинического гипотиреоэа создает возможность устране­ния депрессии тиреоидными гормонами.

Насколько эффективно сочетание 1-Т₄ с L-Т₃ в лечении нервно-психических симптомов у больных гипотиреозом?

Начиная с 1960-х годов публикуются данные о большей эффективности сочета­ния L-Т₄ с Т₃ по сравнению с монотерапией L-Т,н. В статье Бьюнвикуса (Bunevicus) и др. (1999) отмечалось, что замена 50 мкг в обычной дозе L-Т₄ на 12,5 мкг Т₃ в большей степени улучшает настроение и нервно-психические функции у боль­ных гипотиреозом, чем лечение одним Т₄. Однако в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях, проведенных двойным слепым методом, не уда­лось подтвердить эти данные. Судя по самооценкам настроения и самочувствия, а также результатам тестирования по шкале депрессии, добавление Т₃ к L-Т₄ не да­вало дополнительного эффекта. Не было разницы между двумя схемами лечения и в отношении когнитивных функций и качества жизни больных, а по результатам тестирования по шкале тревоги сочетание L-Т₄ с ТЗ оказалось значительно менее эффективным, чем монотерапия L-Т₄. Таким образом, в настоящее время нет осно­ваний для использования комбинированной терапии тиреоидными гормонами у больных гипотиреозом, у которых после нормализации показателей функции щи­товидной железы сохраняются симптомы депрессии.

Увеличивает ли добавление тиреоидных гормонов к антидепрессантам эффек­тивность лечения депрессии?

В тех случаях, когда, несмотря на 6-недельное лечение депрессантами, депрессия сохраняется, предлагается использовать дополнительные средства. Такая стойкая депрессия отмечается примерно у 30-45% больных. Влияние тиреоидных гормонов при длительной депрессии (на протяжении последних 25 лет) изучалось у больных, с нормальной функцией щитовидной железы, которых получали ТЦА. Т₃ назначали в дозах 25-50 мкг, что, как правило, значительно увеличивало содержание этого гор­мона в сыворотке, снижая уровни ТТГ и Т₄. Эффект ТЗ оценивался отдельно по двум показателям: его способности а) ускорять реакцию больных на антидепрессанты и увеличивать эту реакцию.