Что такое истинный гермафродитизм?

При истинном гермафродитизме (нарушении дифференцировки половых же­лез) одновременно присутствуют яичко и яичник, Обычно они образуют единую по­ловую железу - овотестис, реже с одной стороны расположено яичко, а с другой -яичник. В последнем случае на той стороне, где расположен яичник, из-за отсут­ствия местного эффекта фактора регрессии мюллеровых протоков сохраняется ма­точная труба и однорогая матка. На стороне расположения яичка сохраняются при­даток яичка, семявыносящий проток и семенные пузырьки. В зависимости от коли­чества функционирующей ткани яичек наружные половые органы могут быть муж­скими, женскими или иметь промежуточное строение.

35.  Почему при определении пола ребенка с промежуточным строением наружных половых органов необходимо участие разных специалистов?

Сложность этой проблемы обусловлена многими факторами. Необходим точный диагноз, на что может уйти много времени. При отнесении ребенка к тому или
иному полу нужно учитывать не только диагноз и кариотип, но и возможность осуществления половых функций в будущем, сохранение фертильности и психологические факторы. Поэтому при определении пола новорожденного очень важно тесное сотрудничество эндокринолога, генетика, микропедиатра, психолога и уролога. Родители должны четко понимать рекомендации специалистов относительно пола ребенка и необходимой терапии. Выполнение этих рекомендаций позволит избежать неопределенности при воспитании ребенка и его психической травмы в дальнейшем.

Какова роль кариотипа в определении пола ребенка, у которого уже выяснена причина промежуточного строения наружных половых органов?

Точный диагноз требует от специалистов понимания возможного риска и пре­имуществ отнесения ребенка к тому или иному полу. При этом нельзя исходить только из кариотипа. Так, судьбы мальчиков с неполной вирилизацией, обусловлен­ной нарушением синтеза тестостерона, полной резистентностью к андрогенам или недостаточностью 5а-редуктазы, резко различаются. Ребенок с дефектом синтеза те­стостерона может вырасти мужчиной или женщиной в зависимости от других фак­торов; ребенок с полной резистентностью к андрогенам вырастает женщиной, а мальчик с недостаточностью 5а-редуктазы - обычно мужчиной. При этом во всех этих случаях кариотип один и тот же: 46,XY.

Каковы дополнительные возможности диагностики причин промежуточного строения наружных половых органов?

• Низкий уровень тестостерона после стимуляции ХГЧ при нормальной функ­ции надпочечников указывает на гипоплазию клеток Лейдига. В (шоптате яичек обнаруживаются нормальные семенные канальцы при небольшом чис­ле или полном отсутствии клеток Лейдига.
• Увеличение отношения тестостерон/ДГТ после введения ХГЧ позволяет запо­дозрить недостаточность 5ос-редуктазы, что можно подтвердить in vitro на культуре фибробластов из кожи наружных половых органов,
• Наконец, нормальный уровень тестостерона и нормальная реакция на введе­ние АКТГ и ХГЧ свидетельствует о частичной резистентности к андрогенам (дефект андрогенных рецепторов). Этот диагноз подтверждают исследовани­ем связывания андрогенов в культуре фибробластов кожи наружных половых органов или данными молекулярного анализа.

Что такое полная резистентность к андрогенам?

Андрогенные рецепторы, кодируемые геном Х-хромосомы, обладают большим сродством к ДГТ, чем к тестостерону. Резистентность к андрогенам обусловлена де­фектом этих рецепторов. Среди новорожденных с кариотипом 46,XY частота полной резистентности к андрогенам колеблется от 1:20000 до 1:64000.

Каковы признаки полной резистентности к андрогенам у новорожденных?

Строго говоря, полная нечувствительность к андрогенам (тестикулярная феминизация) редко проявляется промежуточным строением наружных половых органов. Если яички не пальпируются в больших половых губах, то фенотип таких детей соответствует женскому, и они растут как нормальные девочки до периода полового
развития. Превращение больших количеств тестостерона в эстрогены обусловливает нормальное формирование молочных желез, но менструации и оволосение лобка
и подмышек отсутствуют. Поскольку продукция фактора регрессии мюллеровых протоков сохраняется, отсутствуют и производные этих протоков. Производные
вольфовых протоков также остаются в рудиментарном состоянии или отсутствуют, так как нарушена рецепция андрогенов. Обычно таких детей относят к женскому полу, и они обращаются к врачу, как правило, по поводу первичной аменореи. Таким образом, диагноз часто устанавливается только в подростковом возрасте.

Когда следует удалять яички, расположенные в брюшной полости?

Яички, остающиеся в брюшной полости, нередко (особенно после начала пери­ода полового развития) подвергаются злокачественному перерождению. Учитывая малый риск их опухолевого перерождения до периода полового развития, некоторые рекомендуют производить гонадэктомию только после начала этого периода. Одна­ко рак in situ находили у таких детей и в более раннем возрасте, и другие авторы, по­этому, настаивают на более ранней гонадэктомии. В этом случае для нормального полового развития необходимо введение эстрогенов. Поскольку верхняя часть вла­галища является одним из производных мюллеровых протоков, у таких детей влага­лище может быть укороченным, и они нуждаются в пластической операции.

Каковы физиологические последствия недостаточности 5а-редуктазы?

При недостаточности редуктазы нарушено превращение тестостерона в ДГТ, что приводит к неполной вирилизации наружных половых органов. Исследование этого дефекта в крупных семьях Доминиканской Республики и сектора Газа (Изра­иль) позволило установить, что он наследуется как аутосомно-рецессивный признак.

Опишите клинические проявления недостаточности 5сс-редуктазы.

У мальчиков с недостаточностью 5ос-редуктазы наружные половые органы при рождении имеют промежуточный тип строения- от простой гипоспадии с искривле­нием полового члена до слепо заканчивающегося влагалища и похожего на клитор полового члена. Чаще всего обнаруживают мочеполовой синус со слепо заканчива­ющимся укороченным влагалищем. В период полового развития мальчики (но не де­вочки) подвергаются вирилизации. Обычно дети с недостаточностью 5а-редуктазы до периода полового развития воспитываются как девочки, но затем продолжают жить как мужчины и в некоторых случаях даже способны к оплодотворению. В по­следнее время, однако, это состояние распознается достаточно рано, и таких детей уже с младенчества воспитывают как мальчиков.

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ: НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ    

1. Промежуточное строение наружных половых органов у новорожденных следует расцени­вать как социально-психологическое неотложное состояние, требующее участия многих специалистов в определении пола воспитания ребенка.
2. Этот вопрос должен решаться с участием микропедиатра, эндокринолога, уролога и генетика.
3. Промежуточное строение наружных половых органов может быть проявлением одного из 4-х основных нарушений: вирилизации плодов женского пола (46.ХХ), неполной вирилиза­ции плодов мужского пола (46.XY), нарушения дифференцировки гонад и неклассифициру-емых форм (криптохизм, гипоспадия, пороки развития). Наиболее частой причиной проме­жуточного строения наружных половых органов является ВДКН, обусловленная недостаточ­ностью 21 -гидроксилазы.
4. Присутствие Y-хромосомы в ткани гонад увеличивает риск их злокачественного перерождения; поэтому следует учитывать необходимость удаления таких гонад в том или ином возрасте.

Гонады у ребенка не пальпируются, губно-мошоночные складки сращены, заметен половой член; при УЗИ: наличие матки, маточных труб и, возможно, яичников; кариотип - 46,XX. Каков вероятный диагноз?

Скорее всего, речь идет о вирилизации плода женского пола. Если у матери от­сутствует вирилизация и она не принимала андрогены в период беременности, то у ребенка наверняка имеется одна из трех форм ВГКН. Наиболее частой среди них является недостаточность 21-гидроксилазы, которую подтверждает высокий уро­вень 17-гидрооксипрогестерона в сыворотке. При недостаточности lip-гидроксилазы повышено содержание 11 -дезокс и кортизола, а при недостаточности Зр-гидрокси-стероид дегидрогеназы - 17-гидроксипрвгненолона и дегидроэпиандростерона (ДГЭА). Обычно достаточно определять исходный уровень этих стероидов, но в со­мнительных случаях проводят стимуляционную пробу с АКТГ. Нарушения элек­тролитного обмена, характерные для этих состояний, обычно проявляются лишь на 8—14 дни жизни. В настоящее время во многих странах проводят массовые обследо­вания новорожденных на ВГКН.

Какие исследования показаны при неполной вирилизации ребенка с пальпируемыми гонадами, отсутствием производных мюллеровых протоков и кариотипом 46.XY?

На рисунке 43.3 приведена схема синтеза тестостерона. Этот процесс нарушает­ся при недостаточности трех ферментов (20,22-десмолазы, Зр-гидроксистероиддеги-дрогеназы и 17а-гидроксилазы), общих для коры надпочечников и яичек. Недоста­точность двух последних из них диагностируют с помощью стимуляционной пробы с АКТГ и измерения прироста уровня предшественников. При недостаточности фер­мента, отщепляющего боковую цепь холестерина (20,22-десмолазы), измерить уро­вень предшественника невозможно, но на это указывает высокая концентрация АКТГ и низкая реакция кортизола на АКТГ. При недостаточности 17а-гидроксилазы повышены уровни прогестерона, дезоксикортикостсрона и кортикостерой (что сопровождается артериальной гипертонией), а при недостаточности Зр-гидроксистероиддегидрогеназы (3-ГСД) - уровни 17-гидроксипрегненолона и ДГЭА.

При недостаточности каких двух ферментов нарушается синтез андрогенов только в яичках, но не в надпочечниках?

Синтез тестостерона в яичках (но не в надпочечниках) нарушается при недоста­точности еще двух ферментов - 17,20-лиазы и 17р-пздроксистероиддегидрогеназы. В этих случаях отсутствуют как повышение уровня АКТГ, так и электролитные на­рушения. Дефекты этих ферментов диагностируют путем измерения уровней пред­шественников в условиях стимуляционной пробы с ХГЧ. При недостаточности 17,20 лиазы наблюдается повышение уровня 17-гидроксипрегненолона и 17-гидро-ксипрогестерона, тогда как у новорожденных с недостаточностью 17р-гидроксисте-роиддегидрогеназы - уровней ДГЭА и андростендиона.