Напишите нам

Поиск по сайту

Дигидропиридины (ДГП), фенилалкиламины и бензодиазепины имеют довольно различающееся между собой действие. Также различны и показания к их применению, некоторые побочные эффекты и меры пред­осторожности. Они взаимозаменяемы только в случае спазма коронарной артерии. Для использования в других клинических ситуациях (стенокардия, гипертензия, пожилой возраст) необходима осторожность в их выборе. Толь­ко амлодипин и фелодипин обладают доказанной безопасностью для боль­ных с начальными стадиями ЛЖ-недостаточности.

Эффекты

Нифедипин является ДГП антагонистом кальция. Нифедипин и боль­шинство ДГП изначально являются мощными вазодилататорами и эффектив­ны при любой степени гипертензии в любом возрасте. Они обладают незначи­тельным отрицательным инотропным и электрофизиологическим эффектом.

В клинической практике побочные эффекты на синусовый и АВ-узел фак­тически не выявляются. Отсутствие выраженного электрофизиологического эффекта делает ДГП неэффективными в качестве антиаритмических препара­тов. Минимальный отрицательный инотропный эффект может спровоциро­вать отек легких у больных с нарушенной функцией ЛЖ.

Советы по применению, побочные эффекты и лекарственные взаимодействия ДГП Противопоказаниями являются:

  • Сердечная недостаточность или нарушение функции ЛЖ, фрак­ция выброса (ФВ) < 30%. Пациенты с СН не должны получать ни­федипин или любой другой антагонист кальция.
  • Выраженный стеноз аорты. При тяжелом стенозе аорты сущест­вует постоянное сопротивление выбросу из ЛЖ, и нифедипин, как и прочие артериолярные вазодилататоры, не снижает постнагрузку на ЛЖ. У таких больных небольшой отрицательный инотропный эффект нифедипина и других ДГП может провоцировать развитие отека легких, если конечно-диастолическое давление в ЛЖ уже по­вышено. Необходимо избегать применения ДГП при наличии фик­сированного препятствия к выбросу крови из ЛЖ. Другие вазодила­таторы в этой ситуации имеют ограниченное применение, но любой из этих препаратов может быть опасным при наличии динамиче­ской обструкции, как в случае стеноза аорты или гипертрофической кардиомиопатии с тяжелыми обструкционными проявлениями.
  • Брадикардия. Синдром слабости синусового узла, а также вторая и третья степень АВ-блокады представляют собой относительные противопоказания. Рекомендуется перед применением ДГП выпол­нить ЭКГ, несмотря на то что исследования указывают, что нифе­дипин не обладает электрофизиологическими эффектами и не угне­тает функции СА- и АВ-узлов в средних дозах 30-60 мг в день /3/. Относительно безопасной является комбинация ДГП с b-блокатоами, тогда как при сочетании b-блокаторов с верапамилом и дил- тиаземом необходима осторожность и тщательный подбор больных, поскольку эти препараты обладают тенденцией к усилению бради- кардии и симптомов СН.

В объединенных исследованиях более 5000 больных отмена нифедипина потребовалась только в 5% случаев /4/. Дальнейшие клинические испытания с 1984 г. по 1999 г. показали, что на побочные эффекты от терапии нифедипином жалу­ется около 20% больных, и примерно в 10% случаев требуется отмена препара­та. Побочные эффекты гораздо реже наблюдаются при использовании пролон­гированных форм препарата, таких как Procardia XL, Adalat XL и Adalat LA. Больше не рекомендуется использование нифедипина быстрого действия. Все антагонисты кальция могут вызывать флатуленцию и изжогу, поскольку они приводят к расслаблению нижнего пищеводного сфинктера. В редких случа­ях при внезапном прекращении приема нифедипина или других антагонистов кальция отмечается появление стенокардии, особенно у пациентов со спазмом коронарной артерии /5/. Рекомендуется медленный уход от препарата при од­новременном добавлении нитратов. Такой же синдром отмены отмечается при приеме нисолдипина больными со стабильной стенокардией.

Побочные эффекты нифедипина и верапамила

Побочные эффекты

ДГП (Я)

Верапамил (%)

Г оловокружение

3

3,6

Отеки

8

1,7

Головная боль

5

1,8

Гиперемия и жжение

8

2

Гипотензия

0,5

2,9

Запор

1

5

Сердечная недостаточность

0,5

4

Удлинение интервала PR

 

3,2

АВ-блокада 2-й степени

 

0,4

АВ-блокада 3-й степени

 

0,8

Нарушения внутрижелудочкового проведения

 

1,2

Брадикардия

 

и

Необходимость прекращения приема из-за побочных эффектов

 

4

 
Нифедипин, нарушая вентиляционно-перфузионное соотношение, немного снижает парциальное давление кислорода в покое и во время под- пороговых нагрузок у больных стенокардией напряжения /6/. Эти эффекты также характерны для дилтиазема и верапамила. Оправдана осторожность при назначении антагонистов кальция больным с нарушением дыхательной функции. Хотя при пероральном приеме нифедипина значительно снижает­ся реактивность дыхательных путей у больных с бронхиальной астмой, од­новременно снижается и парциальное давление кислорода в артериальной крови из-за нарушений вентиляционно-перфузионного соотношения /7/. Другими очень редкими побочными эффектами нифедипина и других анта­гонистов кальция являются шаткость походки, нервозность, депрессия, пси­хоз, прогрессирование почечной недостаточности /8/, затуманенное зрение, транзиторная слепота во время пика концентрации в плазме, артриты и спаз­мы мышц. Было зарегистрировано два случая тетанических судорог. По-ви­димому, нифедипин и другие антагонисты кальция обладают диабетогенным действием /9,10/. У 38% больных, принимавших нифедипин, возникала гипер­плазия десен по сравнению с 4% в контрольной группе /11/.

Несмотря на то что нифедипин и большинство ДГП не имеют серьез­ных побочных эффектов, они немного чаще вызывают малые побочные эф­фекты, чем верапамил /4/. И наоборот, верапамил реже вызывает малые по­бочные эффекты, но обладает свойством вызывать более тяжелые побочные эффекты, включая запоры, которые причиняют особенно много неудобств в пожилом возрасте /12/. Во время приема нифедипина и ДГП могут возни­кать периферические отеки при отсутствии СН. Полагают, что отеки являют­ся результатом роста проницаемости капилляров. Если же у больных развил­ся двусторонний отек нижних конечностей, то необходимо искать симптомы СН. Все антагонисты кальция могут вызывать тяжелую гипотензию.

Лекарственные взаимодействия включают:

  • Нифедипин может снижать содержание хинидина в крови, которое может вновь повышаться при отмене нифедипина /13,14/.
  • Было отмечено, что при взаимодействии с празозином возможна провокация гипотензии.
  • Циметидин и ранитидин вмешиваются в метаболизм препарата в печени.
  • Был отмечен рост концентрации фенитоина в крови (см. главу 21).

Название препарата:

Верапамил

Торговые наименования:

Isoptin SR, Securon SR (UK), Univer, Covera-HS-new

 

1998,Chronovera (C)

Форма выпуска:

120,180,240 мг; 180,240мг

Доза:

120-240 мг один раз в день

У больных с синдромом WPW и АВ-узловой тахикардией может развиться фибрилляция предсердий, поэтому при синдроме WPW назначение верапамила не рекомендуется (см. главу 14). Снижение дозы необходимо у больных с патологией печени и при лечении циметидином.

К побочным эффектам относятся:

  • Запоры, особенно в пожилом возрасте.
  • Галакторея и незначительные проявления гепатотоксичности воз­никают относительно редко.
  • Также в редких случаях вследствие реакции гиперчувствительно­сти могут возникнуть явления Гепатотоксичности.
  • У больного с мышечной дистрофией был зарегистрирован случай остановки дыхания /18/.

Лекарственные взаимодействия включают:

  • p-блокаторы. Пероральный прием верапамила в комбинации с b-блокаторами требует осторожности и применяется только в отдельных случаях, поскольку отрицательный инотропный эффект обоих препа­ратов может провоцировать развитие СН. Верапамил не следует вну­тривенно струйно вводить больным, получающим b-блокаторы. Пред­почтительными являются пероральные формы препарата, которые начинают действовать в течение 2 ч, особенно если нет необходимости в неотложном восстановлении желудочкового ритма. Взаимодействие верапамила и тимолола в виде глазных капель может проявляться тя­желой брадикардией.
  • Дигоксин. Никогда не применяйте верапамил у больных, получаю­щих сердечные гликозиды, когда имеется подозрение на дигиталисную интоксикацию. Верапамил может увеличивать концентрацию дигиталиса в крови на 50-70%. Также верапамил снижает почечную и внепочечную элиминацию дигоксина.
  • Амиодарон. Взаимодействие между верапамилом и амиодароном проявляется дополнительным угнетением СА- и АВ-узлов. В связи с этим назначения верапамила у больных, принимающих амиода­рон, следует избегать.
  • Транквилизаторы. При комбинации верапамила с транквилизатора­ми необходимо опасаться возможного усиления седативного эффекта.

Наблюдалось значительное увеличение уровня смертности при приеме дил- тиазема у больных с застоем в легких и левожелудочковой недостаточностью с ФВ < 40%. Увеличение смертности отмечалось в течение всего периода те­рапии продолжительностью более 1 года /20/. Застойная СН наблюдалась у 39 (12%) больных, получавших плацебо, и у 61 (21%) больных, получав­ших дилтиазем. В настоящее время дилтиазем не одобрен FDA (US Food and Drug Administration) для лечения не-Q-инфарктов, за исключением случаев, осложненных стенокардией.

В течение нескольких лет препарат необоснованно назначался больным с не-Q-инфарктами (без зубца Q). При приеме могут наблюдаться головные боли, головокружение, седация, сыпь, отеки и запоры. Обратимая острая пе­ченочная недостаточность со значительным подъемом уровня печеночных ферментов возникает сравнительно редко. Иногда наблюдается обратимое незначительное повышение уровня трансаминаз. Были зарегистрированы случаи миопатии со значительным подъемом активности креатининкиназы, случаи острой мании с психозом /21/ и острой почечной недостаточности /22/, спровоцированные дилтиаземом.

Противопоказаниями являются СН, синдром слабости синусово­го узла, вторая или третья степень АВ-блокады, гипотензия, беременность и лактация.

Были зарегистрированы случаи лекарственных взаимодействий с амио- дароном, приводящие к отказу синусового узла и гипотензии /23/. Также отмечалось повышение уровня дигоксина примерно на 46%. Как правило, (3-блокаторы и дилтиазем являются относительно безопасной и эффективной комбинацией для лечения стабильной и нестабильной стенокардии. В редких случаях назначение дилтиазема с b-блокатором приводило к снижению часто­ты пульса, что провоцировало развитие СН. Также наблюдаются взаимодейст­вия с циметидином, циклоспорином и карбамазепином.

Название препарата: Амлодипин

Торговые наименования: Norvasc, Istin (UK) Форма выпуска: 5,10 мг

2,5 мг в день, повышая до 5-7,5 мг; максимальная —9мг в день

Амлодипин имеет период полураспада 35-50 часов, пиковая концен­трация в плазме достигается через 6-12 ч. Антигипертензивный эффект эк­вивалентен надололу /25/. Доза 9 мг эквивалентна 320 мг верапамила /26/.

Меры предосторожности: снизьте дозу при назначении лицам пожи­лого возраста; избегайте применения при левожелудочковой недостаточно­сти, беременности и лактации.

Название препарата: Исрадипин

Торговые наименования: DynaCirc, Prescal (UK)

Форма выпуска: 2,5 мг

Доза: 2,5 мг два раза в день; максимальная — 10 мг в день

Название препарата: Фелодипин

Торговые наименования:  Plendil, Renedil

Форма выпуска:2,5; 5; 10 мг

Доза:Гипертензия: 2,5-5 мг один раз в день; максимальная — 10 мг в день; патологии печени

Исрадипин и фелодипин взаимодействуют с циметидином, противо- эпилептическими препаратами и грейпфрутовым соком. В исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) /27/ использовался антагонист кальция фелодипин (Plendil). Препарат показал значительную безопасность и в комбинации с другими препаратами эффективно снижал диастолическое давление до целевого уровня; это приводило к значительному снижению чи­сла инсультов (как с летальным, так и с нелетальным исходом).

Название препарата; Никардипин

Торговые наименования:  Cardene

Доза:  5-30 мг два раза в день

Механизм действия, эффекты и показания для назначения никардипи- на аналогичны с нифедипином.

Название препарата: Нимодипин

Торговые наименования: Nimotop

0,35 мг/кг в течение четырех часов; подробнее см. в тексте

bccледование

Препараты

Относительный риск

ABCD/35/

Нисолдипин против эналаприла

5,5 (2,1-14,6)

FACET/36/

Амлодипин против фозиноприла

2,04 (1,05-3,84)

MIDAS /34/

Исрадипин против гипотиазида

2,7 (1,07-6,86)

 

   — рандомизированные контролируемые исследования у больных с гипертензией в сочетании с сахарным диабетом или нарушением толерантности к глюкозе;

® — для значений в круглых скобках доверительный интервал — 95%.

увеличение кардиологических осложнений (см. табл. 5.4) /34-37/, в то время как при использовании (3-блокаторов и ингибиторов АПФ эффект был благо­приятный. (Результаты NORDIL, INSIGHT и других исследований см. в гла­ве 8.)

Стабильная стенокардия

Антагонисты кальция считаются препаратами второй линии в следую­щих случаях:

  • Лечение стенокардии в комбинации с (3-блокаторами или нитрата­ми (см. главу 1, табл. 1.1).
  • Бессимптомная ишемия. Комбинация с |3-блокатором снижает частоту бессимптомной ишемии.
  • Вариантная стенокардия Принцметала (спазм коронарной артерии). Эти препараты используются в качестве терапии первой линии всем категориям больных; могут применяться в комбинации с нитратами. Однако это состояние является редким. После широкого обсуждения терапии при спазме коронарных артерий в 1980-х годах антагонисты кальция стали широко применяться для лечения стабильной стено­кардии. По современным воззрениям уже не считается, что спазм ко­ронарных артерий играет важную роль в патогенезе стабильной или нестабильной стенокардии; таким образом, и роль этих препаратов снизилась.
  • Меры предосторожности: ДГП противопоказаны при нестабиль­ной стенокардии. Дилтиазем также противопоказан, но можно.

 В двойном слепом рандомизированном исследовании Subramanian с соавт. /40, 41/ было доказано, что комбинация верапамила и пропранолола при стенокардии является более эффективной, чем монотерапия любым из этих препаратов. Среди 40 пролеченных больных гипотензия наблюдалась у четверых, сердечная недостаточность - у троих, брадикардия - у одного и узловой ритм - у двоих (т.е. в 25% случаев раз­вивались побочные эффекты, а достаточно серьезные для отмены препарата — у 15% больных). Частота схожих побочных эффектов при комбинации про­пранолола и нифедипина или другого ДГП составляла менее 1%. Поэтому комбинация верапамила с b-блокатором в дозах, отличных от минимальных, должна использоваться только у отдельных больных со стенокардией, не от­вечающих или не переносящих терапию |3-блокаторами с ДГП. Если в резуль­тате возникших побочных эффектов требуется отмена ДГП, к |3-блокаторам можно добавить дилтиазем (при отсутствии у такой комбинации противо­показаний). Следует учитывать, что дозу (3-блокатора в этом случае следует снизить вдвое.

Противопоказания к вышеперечисленным комбинациям такие же, как отдельно к b-блокаторам и верапамилу.

Пролонгированные формы пероральных нитратов (изосорбида дини­трат и мононитрат) в сочетании с антагонистами кальция могут использо­ваться у больных со стенокардией Принцметала, не отвечающих на высокие дозы ДГП, дилтиазема или верапамила. Нет нужды давать нитраты всем боль­ным, принимающим антагонисты кальция, но такая комбинация, конечно, может при необходимости использоваться у отдельных больных. Поскольку ДГП вызывают выраженную дилатацию периферических артерий, а нитраты вызывают дилатацию вен и снижение преднагрузки, то при комбинации пре­паратов возможно появление головокружений.

Обратите внимание: вариантная стенокардия Принцметала часто под­вергается спонтанной ремиссии, а ее эпизоды могут возникать так же, как при кластерной головной боли. Theroux с соавт. /42/ полагают, что пациенты с низким риском заболевания и отсутствием стенокардии в течение 1 года могут постепенно отходить от приема антагонистов кальция.

 

Добавить комментарий




Тесты для врачей

Наши партнеры