Название препарата:    Метолазон

Торговые наименования: Zaroxolyn, Metenix (UK)

Форма выпуска:             2,5; 5;. 10 мг 2,5-5 мг один раз в день; в редких случаях - 10 мг в день

Метолазон является пролонгированным препаратом с длительностью действия до 24 часов. Препарат действует как в проксимальных извитых ка­нальцах, так и в дистальных нефронах, подобно тиазидам. И тиазиды, и мето­лазон обладают вторичным действием на проксимальные канальцы, которые, как правило, не проявляются, поскольку проксимально секретированные ионы обычно реабсорбируются в петле. Таким образом, комбинация мето- лазона и петлевых диуретиков является очень эффективной при лечении резистентной СН. Последовательная блокада нефрона является доказанной концепцией.

При скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30 мл/мин тиа­зиды становятся неэффективными, тогда как петлевые диуретики и метола­зон эффективности не теряют. Комбинация метолазона и петлевых диурети­ков является в этом случае очень действенной и полезной, но при этом часто отмечается потеря калия.

Ацетазоламид является очень слабым диуретиком, и через 4 дня его эффективность значительно снижается. Он играет роль только при лечении гипохлоремического метаболического алкалоза при нормальном уров­не калия крови /15/. Типичным примером является рефрактерная СН у боль­ных, применяющих фуросемид и калийсберегающие диуретики. Электролит­ный состав следующий: С1~ < 92 мэкв (ммоль)/л, С₂ > 30 мэкв (ммоль)/л, К⁺ 3,5-5 мэкв (ммоль)/л. В таких случаях ацетазоламид в сочетании со спиро- нолактоном при отмене или снижении дозы фуросемида дает продолжитель­ный диурез и коррекцию нормокалиемического гипохлоремического метабо­лического алкалоза.

Ацетазоламид противопоказан больным с почечной недостаточностью, конкрементами в почках, метаболическим ацидозом и тяжелым циррозом печени.

Довольно бесполезно заставлять больного выпивать один лишний стакан апельсинового сока в день. Заметьте, что заменители соли, такие как Cosalt, Nosalt и другие, также способствуют увеличению уровня калия крови. Однако они содержат КС1 и у некоторых больных могут вызывать раздраже­ние слизистой желудка.

Важно не назначать микстуру КС1 одновременно с калийсберегающими диуретиками или ингибиторами АПФ, а затем продолжать прием обогащен­ной диеты и солезаменителей без оценки функции почек, поскольку иногда в таких случаях возникает гиперкалиемия.

Пациентам, принимающим тиазидные диуретики, продолжать их при­ем следует как минимум 1-2 месяца, а затем оценить электролитный ба­ланс. В зависимости от дозы гипокалиемия возникает у 30-50% больных. Однако если больным рекомендовать диету с высоким содержанием калия, то можно снизить частоту возникновения гипокалиемии. Па­циентам даже с легкой степенью гипокалиемии необходимо назначать препа­раты калия или отменять тиазид и назначать калийсберегающий диуретик, что более предпочтительно.

В качестве альтернативной терапии при сохранности функции почек больные могут начинать с приема препаратов Moduretic или Dyazide.

При уровне калия крови менее 2,5 мэкв (ммоль)/л необходимо в/в вве­дение калия. При уровне калия 2,5-3,5 мэкв (ммоль)/л обычно достаточно пероральных препаратов калия, которые всегда должны быть в форме хло­ридов, за исключением случаев канальцевого ацидоза, когда используются цитраты и бикарбонаты.

Диуретики вызывают выраженную гипокалиемию, но только в ред­ких случаях приводят к значительному падению общего содержания калия в организме. Сравните внеклеточное и внутриклеточное содержание калия — 65 против 4000 мэкв (ммоль) соответственно. Поэтому и подчеркивается важность определения сывороточного калия, поскольку отклонение этого показателя от нормы приводит к появлению градиента калия через мембра­ну кардиомиоцита, что может вести к выраженным изменением потенциала и аритмиям. Колебания сывороточной концентрации калия часто усугубля­ются присутствием ацидоза, вызывающего гиперкалиемию, и алкалоза, при­водящего к гипокалиемии. Необходимо следить за проявлениями этих состо­яний, поскольку они могут меняться в течение считанных минут (например, метаболический ацидоз при судорогах, диабетический кетоацидоз, остановка сердца либо гипервентиляция легких, приводящая к респираторному алка­лозу и, возможно, запускающая желудочковую тахикардию и даже фибрил­ляцию). Низкий уровень сывороточного калия снижает порог фибрилляции желудочков и тем самым увеличивает риск внезапной смерти /17/.

Заметьте:

1. Гипокалиемия, вызванная катехоламинами, опосредуется через Р₂-адренорецепторы /18/. Рост уровня катехоламинов во время острого ин­фаркта миокарда вызывает значительное уменьшение концентрации калия в сыворотке крови. Катехоламинопосредованную гипокалиемию можно предотвращать с помощью р₂-блокады.
2. (3₂-стимуляторы сальбутамол, тербуталин и пирбутерол могут прово­цировать временную, но выраженную гипокалиемию.

Калия хлорид

1. Микстура. Больным не нравится вкус этой дорогостоящей микстуры. Обычно достаточно дозы 20 мэкв (ммоль)/л два раза в день в сочетании с бо­гатой калием диетой. Если несмотря на эту схему лечения у больных, полу­чающих диуретики, уровень калия снижается ниже 3 мэкв (ммоль)/л, может потребоваться увеличение дозы до 40 мэкв КС1 три раза в день. Таким больным предпочтительнее назначать не КС1, а калийсберегающие диуретики.
2. Шипучие препараты содержат очень мало КС1, в связи с чем их на­значение не рекомендуется.
3. КС1 в таблетках, капсулах и пролонгированные формы на воско­вой основе не являются безопасными, так как обладают ульцерогенным эф­фектом на желудочно-кишечный тракт, вплоть до возникновения перфора­ций /19/. Препараты с контролируемым высвобождением K-Dur 20 (США) и K-Contin (UK) являются более безопасными. Невосковые препараты вклю­чают Micro-K и K-Dur 20. Предполагается, что дисперсия и медленное выс­вобождение этих препаратов минимизирует контакт между К⁺ и слизистой, но все равно, соблюдение мер предосторожности необходимо /20/.

Комбинирование К с диуретиками не рекомендуется.

Солезаменители

Больные с отеками, СН и артериальной гипертензией должны нахо­диться на диете с ограниченным содержанием натрия. Это является тем слу­чаем, когда могут применяться солезаменители, в которых К⁺ занимает место

Диуретики продолжают занимать постоянное место в лечении арте­риальной гипертензии и сердечной недостаточности (СН) благодаря дока­занной эффёктивности и доступной стоимости препаратов данной группы. Антагонисты альдостерона спиронолактон и его аналог эплеренон являются диуретиками, но также обладают дополнительными свойствами, улучшаю­щими функцию миокарда, что делает их важным компонентом терапии боль­ных с СН.

Дженерические названия и торговые наименования диуретиков пере­числены в табл.

ПОКАЗАНИЯ

• Артериальная гипертензия.
• Лечение и облегчение проявлений СН: одышки, ортопноэ, парок­сизмальной ночной одышки и отеков.
• Было показано, что спиронолактон играет важную роль в лечении СН III и IV классов.
• Отеки вследствие почечной дисфункции, асцит при циррозе печени.
• Отеки, связанные с приемом кортикостероидов, эстрогенов и вазо­дилататоров.

Заметьте: часто предполагается, что СН является причиной отеков нижних конечностей. В то же время отеки вследствие нарушения венозно­го оттока и ортостатические отеки, вызванные недостаточностью мышечного насоса, являются одними из наиболее частых причин злоупотребления ди­уретиками.

Меры предосторожности

Тампонада сердца. Когда значительно повышается давление в яремной вене (> 7 см вод. ст.) и больной не отвечает на стандар­тную терапию СН.

Контролируйте уровень электролитов, мочевины, креатинина, по­казатели полного клинического анализа крови, мочевой кислоты, особенно если доза превышает 60 мг в день.

Побочные эффекты Были отмечены гипокалиемия, дегидратация, лейкопения, тромбоцитопения, редко агранулоцитоз и тромбофлебиты. Апластическая анемия чаще наблюдается при приеме тиазидов, чем фуросемида. Могут возникать гипотензия, гиперурикемия, обострение подагры, гипокальциемия, некетоти­ческая гиперосмолярная диабетическая кома.

Лекарственные взаимодействия

1. Используйте с осторожностью при почечной дисфункции в комби­нации с цефалоспоринами или аминогликозидами, поскольку в этом случае отмечается увеличение нефротоксичности.

    Если необходимо назначение вто­рой дозы, ее принимают до 14.00 во избежание никтурии. Гипокалиемия чаще наблюдается при двукратном приеме. Если у больного наблюдалась резистен­тность к первой дозе 80 мг, почечные канальцы могут оказаться резистентными и к повторному приему в течение дня препарата в той же дозе. Если фуросемид назначается в дозе более 60 мг на несколько недель, к терапии необходимо доба­вить калийсберегающий диуретик или ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Это увеличит диурез вследствие ингибирования альдосте­рона, и в то же самое время сбережет К⁺. Было показано, что при схеме ле­чения СН ингибитором АПФ и фуросемидом добавление спиронолактона увеличивает продолжительность жизни больных.

   Внутривенное введение. Ампулы по 10 мг/мл, 20 мг/2 мл, 40 мг/4 мл и 250 мг/25 мл. Вводить внутривенно медленно (20 мг/мин), а при почечной недоста­точности - не быстрее чем 4 мг/мин (во избежание ототоксического эффекта).

потерю Mg²⁺, чем фуросемид. Буметанид и фуросемид имеют одинаковые фармакокинетические характеристики. Буметанид сильнее фуросемида:

1  мг буметанида = 40 мг фуросемида. Препарат быстрее всасывается у боль­ных с СН и имеет биодоступность вдвое выше, чем у фуросемида. Буметанид более нефротоксичен, но менее ототоксичен, чем фуросемид, поэтому бла­горазумно не использовать препарат в сочетании с аминогликозидами или другими потенциально нефротоксичными средствами. Показания те же, что У фуросемида. В США препарат не рекомендован для лечения артериальной гипертензии.

Механизм действия Высвобождение ренина из юкстагломерулярных клеток увеличивается в следующих условиях:

• Снижение почечного кровотока при СН, кровопотере, гипотензии и ишемии.
• Натрийурез.
• p-адренергическая стимуляция.

Ренин превращает ангиотензиноген печени в ангиотензин Ь Ангиотен­зин II и адренокортикотропный гормон стимулируют продукцию альдосте­рона в надпочечниках.

Антагонисты альдостерона являются очень слабыми диуретиками. Аль- достерон обеспечивает фильтрацию приблизительно 2% натрия в дисталь- аых канальцах, следовательно достигается только небольшой диуретический

эффект. Диуретики, блокирующие альдостерон или воздействующие на тот же участок дистальнее плотного пятна, вызывают экскрецию небольшого количе­ства Na⁺ и препятствуют секреции К . Антагонистами альдостерона являются только спиронолактон и калия канреноат. Спиронолактон влияет на способ­ность альдостерона увеличивать скорость Na⁺, К -обмена на базолатеральной мембране /6/. Амилорид и триамтерен взаимодействуют с Мембранными тран­спортировщиками, предотвращая вход натрия в цитоплазму /6/. Они являют­ся прямыми ингибиторами секреции калия.

Калийсберегающие диуретики играют жизненно важную роль в поддер­жании уровня калия и магния у больных, принимающих тиазиды или петлевые диуретики. Добавление калийсберегающего препарата к терапии небольшими дозами тиазидов приводит к уменьшению риска остановки сердца /7/.

Доступны четыре калийсберегающих диуретика: амилорид (Midamor), спиронолактон (Aldactone), триамтерен (Dyrenium, Dytac) и канреноат ка­лия (Spiroctan-M). Эти слабые диуретики приобретают большое значение в следующих ситуациях:

1. Спиронолактон в дозе 25 мг в сочетании с ингибитором АПФ у боль­ных с СН дает более полный блок продукции альдостерона, чем при ис­пользовании только ингибитора АПФ, и снижает уровень заболеваемости и смертности у таких больных. Терапевтические эффекты связаны не только с выведением Na⁺, но и с уменьшением кардиофиброза, замедлением раз­вития эндотелиальной дисфункции и повышением выработки оксида азота, вызванным ингибированием альдостерона. Альдостерон имеет фиброгенный и другие вредные эффекты. Метаболизм тканевого коллагена и фиброз явля­ются важными аспектами развития СН, а спиронолактон способен останав­ливать такую структурную перестройку /8/.
2. В сочетании с тиазидами и петлевыми диуретиками происходит значительное усиление диуреза. Калий сыворотки крови при этом остается в пределах нормы.
3. Клинические ситуации с развитием вторичного альдостеронизма, когда антагонисты альдостерона являются диуретиками первой линии:

• Цирроз печени с асцитом.
• Нефротический синдром.
• Хроническая застойная СН (могут быть чрезвычайно эффективны в комбинации с петлевыми или тиазидными диуретиками и ингиби­торами АПФ).

Aldactide: таблетки, содержащие 25 мг спиронолактона и 25 мг гидрофлуме- тиазида; таблетки, содержащие 50 мг спиронолактона и 50 мг гидрофлу- метиазида.

Moduretic (Moduret): таблетки, содержащие 50 мг гипотиазида и 5 мг ами- лорида гидрохлорида; Moduret 25 или незапатентованный в Великоб­ритании ко-амилозид содержит 25 мг гидрохлортиазида и 2,5 мг ами- лорида. Дозировка: 1 таблетка утром; прием более 1 таблетки в день не рекомендуется.

Maxzide: таблетки, содержащие 75 мг триамтерена и 50 мг гидрохлортиазида. Дозирование: половина или целая таблетка один раз в день утром.

Frumil (Lasoride): таблетки, содержащие 40 мг фуросемида и 5 мг амилорида, 1-2 таблетки в день.

Frusene: таблетки, содержащие 40 мг фуросемида и 50 мг триамтерена.

Меры предосторожности

• Калийсберегающие диуретики нельзя назначать параллельно с пре­паратами калия и ингибиторами АПФ при отсутствии тщательного постоянного наблюдения; результатом может стать тяжелая гипер- калиемия.
• У пожилых больных может развиваться Гипоренинемический ги- поальдостеронизм, вследствие этого может происходить задержка калия, несмотря на нормальный уровень креатинина.
• Если в процессе терапии спиронолактоном у больного развивается гинекомастия, то препарат можно заменить триамтереном или ами- лоридом, которые гинекомастии не вызывают. Они лишены гор­мональных эффектов, которыми обладает спиронолактон. Однако триамтерен довольно плохо растворим и может провоцировать об­разование почечных конкрементов.
• Калийсберегающие диуретики в редких случаях могут вызывать легкий метаболический ацидоз.

Применение антагонистов кальция у больных с гипертензией, сочета­ющейся с проявлениями коронарной патологии, было широко распростране­но в течение более двух десятилетий, поскольку они дают более эффективное и продолжительное снижение артериального давления, чем ингибиторы ан- гиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы AT II, |3-блокаторы и диуретики.

Их благоприятное влияние в отношении развития исходов сердечно­сосудистых заболеваний у больных без коронарной патологии схоже с дейст­вием других трех классов препаратов. В крупном РКИ INVEST (International Verapamil-Trandolapril trial) /6/ обследовались пациенты с гипертензией, со­четавшейся с коронарной патологией:

• 22 576 больных с гипертензией и коронарной патологией в возра­сте 50 лет и старше были случайным образом разбиты на 2 группы: получающих С AS (верапамил в пролонгированной форме) и NCAS (атенолол). Однако через 24 месяца в группе CAS 6391 больной (81,5%) получал пролонгированную форму верапамила, 4934 паци­ента (62,9%) получали также трандолаприл и 3430 (43,7%) - гидро- хлортиазид.
• В группе NCAS 6083 больных (77,5%) получали атенолол, 4733 (60,3%) - гидрохлортиазид и 4113 (52,4%) - трандолаприл.
• Оценивались следующие показатели и исходы: смертность (от всех причин), частота нелетальных ИМ и нелетальных инсультов, кар­диологическая смертность, развитие стенокардии, побочные эф­фекты, частота госпитализаций и АД через 24 месяца.
• Результаты: у 2269 больных развились первичные конечные точ­ки без статистически значимых отличий между группами: 9,93% в группе CAS и 10,17% в NCAS; при доверительном интервале 95% относительный риск RR = 0,98 (0,90-1,06). Сделать какие-либо заключения о вкладе отдельного препарата в этом комплексном открытом исследовании с использованием сложных комбинаций невозможно.

•  Исключение составляли больные с предсуществующей СН: у тех из них, которые попали в группу NCAS, развивалось меньше ослож­нений (р = 0,03). Наиболее важно, что верапамил, как и ожидалось, увеличивал частоту СН даже при комбинации с ингибитором АПФ и диуретиком.

Таким образом, антагонисты кальция не являются препаратами выбора для лечения больных с гипертензией, сочетающейся с проявлениями коро­нарной патологии, в особенности при наличии левожелудочковой недоста­точности.

Основные результаты исследования CONVINCE (Controlled Onset Nferapamil Investigation of Cardiovascular End Points) /3/следующие:

• Цель: определить, является ли начальная терапия пролонгирован­ными формами верапамила эквивалентной атенололу или гидро- хлортиазиду в отношении предотвращения сердечно-сосудистой патологии.
• В РКИ было обследовано 16 602 пациента с гипертензией, имевших один или более дополнительных кардиологических факторов риска. После трех лет наблюдения спонсор закрыл исследование до опубликования результатов.
• Первоначально 8241 больной получал 180 мг пролонгированного верапамила, а 8361 больной - либо 50 мг атенолола, либо 12,5 мг ги- потиазида. Другие препараты (например, диуретики, (3-блокаторы и ингибиторы АПФ) при необходимости могли включаться в спе­циальные схемы.
• Первичные конечные точки: первичные инсульты, ИМ и сердечно­сосудистая смерть.
• Результаты:

Сердечно-сосудистая смерть наступила у 364 больных, получав­ших пролонгированный верапамил, и у 365 пациентов, получав­ших атенолола или гидрохлортиазид, — отношение рисков (HR) равно 1,02 (95%, 0,88-1,18;/ = 0,77).

Кровоизлияния (без инсульта) чаще наблюдались при приеме пролонгированного верапамила (п = 118), чем атенолола/гидро- хлортиазида (п = 79; HR = 1,54; 95%, 1,16-2,04; р = 0,003).