Фенотип Fy(a-b-) был впервые выявлен Sanger и соавт. [144] при иссле­довании крови доноров (американских негров) сыворотками aHra-Fy^a и анти-Fy^b. Оказалось, что большинство лиц указанной расовой принадлежности яв­ляются Fy(a-b-). Такие результаты позволили высказать предположение о су­ществовании рецессивного аллеля в локусе Duffy. Этот молчащий аллель полу­чил обозначение Fy. Частота фенотипа Fy(a-b-) составила 63 % среди негров Нью-Йорка, Вест-Индии (Race, Sanger [136]) и Южной Африки (Olsson и со­авт. [127]), а среди других африканских популяций она оказалась еще более вы­сокой (Mourant и соавт. [118]). Все 1168 обследованных жителей сельских райо­нов Гамбии имели фенотип Fy(a-b-) (Welch и соавт. [176]).

Данные посемейных исследований в 53 негритянских семьях позволили под­твердить первоначальное предположение о существовании молчащего аллеля Fy (Race, Sanger [136]). Эффект дозы, выявляемый некоторыми образцами антител анти-Fy³, позволил установить, что практически все европеоиды Fy(a+b-) имеют генотип Fy^a/Fy^a и содержат двойную дозу антигена Fy^a, а негроиды имеют генотип Fy^a/Fy, их эритроциты несут 1 дозу антигена Fy^a и реагируют с антителами анти-Fy³ менее интенсивно, чем эритроциты Fy(a+) европеоидов (Sanger и соавт. [144]).

Хотя эритроциты Fy(a-b-) лишены ^^-гликопротеина (Chaudhuri и соавт. [28, 30]), последний у негроидов экспрессирован на клетках эндотелия постка­пиллярных венул в мягких тканях и синусах селезенки (Peiper и соавт. [132]). Транскрипты гена F7 (иРНК) не были выявлены в костном мозге лиц Fy(a-b-), однако их обнаружили в других тканях (легкие, селезенка, толстая кишка) (Chaudhuri и соавт. [29]). Кодирующая последовательность аллеля Fy оказа­лась идентичной кодирующей последовательности аллеля Fy^b (Chaudhuri и со­авт. [28, 29], Iwamoto и соавт. [79], Mallinson и соавт. [99], Peiper и соавт. [132], Tournamille и соавт. [164]), однако в промоторной области имелась нуклеотид­ная замена Т > С, расположенная на 33 позиции выше стартовой точки считы­вания для эритроидных транскриптов, на 66 позиций выше такой же точки для образования большого транслирующего кодона (позиция 67), включая участок рестрикции Styl (Iwamoto и соавт. [78], Tournamille и соавт. [160]). Эта мута­ция внутри последовательности GATA (с заменой СТТАТСТ на СТТА£СТ) пре­рывает связывание эритроидспецифического фактора транскрипции GATA-1 и тем самым препятствует экспрессии антигенов FY на эритроидных клетках, при этом другие типы клеток не затрагиваются.

Iwamoto и соавт. [78], Tournamille и соавт. [160] провели эксперименты по трансфекции эритроидной клеточной линии человека (HELa) и линии эн-дотелиальных клеток промоторным регионом гена Fy^bn гена, кодирующего хлорамфениколацетилтрансферазу (ХАТ). В клетках, подвергнутых трансфек­ции, отметили высокий уровень ХАТ-активности. Трансфекция клеток фраг­ментами ДНК, содержавшими Fy-специфическую Т 33 С GATA-мутацию, не приводила к появлению ХАТ-активности в эритроидных клетках, однако в клет­ках эндотелиальной линии ее наблюдали.

Из 1062 обследованных жителей Папуа - Новой Гвинеи 23 оказались гетеро­зиготными по /^-специфической последовательности Gly 42 и GATA-мутации, типичной для аллеля Fy. Частота аллеля составила 0,022 (Zimmerman и соавт. [184]). По-видимому, указанный аллель ведет себя как молчащий в отношении эритроидных клеток, поскольку эритроциты таких лиц имеют слабую экспрес­сию антигена Fy6 по сравнению с эритроцитами гомозигот Fy^a/Fy^a.

Фенотип Fy(a-b-), типичный для негроидов, встречается крайне редко сре­ди представителей других рас и этнических групп (Mourant и соавт. [118]). Он не был найден среди 6 тыс. белых жителей Австралии при их обследовании с помощью сыворотки aHTH-Fy3 (Albrey и соавт. [10]).

Chown и соавт. [35], Lewis и соавт. [92] рассчитали, что частота гена Fy среди лиц белой расы составляет около 0,001; ожидаемая частота фенотипа Fy(a-b-) - 1 на 1 млн. В нескольких семьях выявлено необычное наследование генов Fy^a и Fy^b, обусловленное, как полагают Chown и соавт. [35], присутстви­ем аллеля Fy^x.

Людей Fy(a-b-) среди европеоидов и монголоидов обычно идентифицировали в связи с обнаружением в сыворотках их крови активных антител анти-Fy3. У одной из австралийских женщин Fy(a-b-) имелась делеция 14 пар кодонов гена FY (Albrey и соавт. [10]), которая изменяла рамку считывания и приводила к прекращению трансляции (Mallinson и соавт. [99]). Молекулярно-генетические методы исследования позволили выявить у 3 неродственных лиц гомозиготность по нонсенс-мутациям, приведшим к формированию фенотипа Fy(a-b-):

• G 408 А (Trp 136 Stop) в гене Fy^a у англичанки (Rios и соавт. [139]);
• G 407 А (Trp 96 Stop) в гене Fy^by ливанской еврейки (Rios и соавт. [139]);
• G 287 А (Trp 136 Stop) в гене Fy^ay индианки из Канады (Buchanan [23], Rios и соавт. [139]).

Tsuneyama и соавт. [165] наблюдали японку Fy(a-b-), без антител, имев­шую делецию С327, которая приводила к остановке считывания 12 кодонов ниже 120-го.

Каждая из мутаций, описанных выше, проявляла себя отсутствием экспрес­сии антигенов Duffy на эритроцитах в отличие от GATA-мутаций, способству­ющих формированию африканского варианта фенотипа Fy(a-b-), при котором Duffy-гликопротеины экспрессированы на неэритроидных клетках.

Фенотип Fy(a-b-) без антител анти-Fy 3 описан у чешских цыганок (Libich и соавт. [94], Pisacka и соавт. [134]), белой женщины шотландско-швейцарского происхождения, имевшей GATA-мутацию, характерную для негроидов.

Добавить комментарий