Система Kell

До 1961 г. было принято буквенное обозначение антигенов Kell: К, к, Кр^а, Kp^b, Js^aH т. д. В 1961 г. Allen и Rosenfield [89] предложили буквенно-цифровое обозначение: К1 (К), К2 (к), КЗ (Кр^а), К4 (Кр^ь) и т. д., которое было положено в основу международной классификации.

Щ В соответствии с рекомендациями номенклатурного комитета Международного общества трансфузиологов - International Society of Blood Transfision (ISBT) с 1985 г. для обозначения указанной системы принят символ KEL.

По классификации ISBT каждой системе антигенов эритроцитов присво­ен трехзначный код, каждому антигену - трехзначный номер, например: си­стеме АВО - 001, антигену А - 001001, В - 001002, MNSs - 002, Rh-Hr - 004, Lutheran - 005 и далее в хронологическом порядке их открытия. Системе анти­генов KEL присвоен код 006. Антиген К обозначается как 006001, антиген к -006002, антигены Пенни и Раутенберг соответственно 006003 и 006004 и т. д. В повседневной практической работе чаще используют буквенное (К, к, Кр^а, Кр^ь) или буквенно-цифровое (Kl, К2, КЗ, К4) обозначение (см. табл. 5.1).

Некоторые антигены после уточнения переведены в другие антигенные си­стемы. Так, антигены K^w, KL, Кх, причисленные сначала к системе KEL, из нее цдаедены, поскольку относятся к другим антигенным системам.

о правилам ISBT при перемещении антигена из одной системы в другую или исключении из номенклатуры его порядковый номер остается свободным и не используется для обозначения каких-либо других антигенов. В связи с этим в номенклатуре системы KEL имеются пропуски - номера 008, 009, 015, первона­чально присвоенные антигенам K^w, KL и Кх соответственно.

Аргументы в пользу шестизначного обозначения ISBT, пригодного для компьютерной обработки, неоспоримы, однако традиционное обозначение более удобно и информативно для большинства иммуносерологов. Антитетическая связь между антигенами более наглядна при обозначении Кик, Кр^а и Kp^b, Js^a и Js^b, чем К1 и К2, КЗ и К4, Кб и К7.  

Кик

В 1945 г., вскоре после открытия резус-фактора, англичане Coombs, Mourant и Race [132] разработали антиглобулиновую пробу, получившую название про­бы Кумбса. Фактор Kell (К) был одним из первых антигенов, открытых с помо­щью этого метода.

Анализируя причину желтухи у новорожденного одной из родильниц (мис­сис Kelleher), Coombs, Mourant и Race [133] обнаружили необычные анти­тела, которые нельзя было отнести к системе резус. Сыворотка крови г-жи Kelleher реагировала с эритроцитами мужа и ребенка, а также эритроцитами примерно 7 % произвольно взятых лиц независимо от их групповой- и резус-принадлежности. Новый фактор эритроцитов получил название Kell (К) - по фамилии носительницы антител.

Позднее антитела такой же специфичности выявили Wiener, Sonn-Gordon [396] в сыворотке крови больных, перенесших гемотрансфузионные осложнения.

В настоящее время обнаружение анти-К-антител не является редкостью. Антиген К - сильный иммуноген, и даже одна трансфузия эритроцитов, одна беременность или один аборт могут вызвать аллоиммунизацию [7, 21, 79]. По иммуногенности фактор К стоит на втором месте после D. Частота анти-Kell-антител среди аллоиммунизированных составляет более 5 %, что еще раз под­черкивает значение фактора К в трансфузиологии и необходимость типирова-ния доноров и реципиентов по этому антигену [20,21, 23,24].

Спустя 3 года после открытия Kell-фактора Levin и соавт. [249] обнаружили антитела, агглютинирующие эритроциты 99,8 % лиц, и установили антитетич­ную связь определяемого с их помощью антигена с антигеном Kell. Второй ан­тиген был назван Cellano (к) (в русской транскрипции Челлано) также по фами­лии женщины, в крови которой были выявлены антитела. Аллельность генов К и к подтверждена популяционными и посемейными исследованиями [250, 251, 318, 339]: Кик являются продуктом кодоминантных аллелей. Лица, не содер­жащие антигена К, всегда содержат к и, наоборот, лица, не имеющие к, содер­жат К. Оба антигена могут присутствовать на эритроцитах вместе 1 фенотип Кк. Отсутствие обоих антигенов (фенотип К_о) встречается редко и, как правило, сочетается с патологией (см. К_о). Как указано выше, антиген К имеет обозначе­ние ISBT KEL1, антиген к обозначают как KEL2.

Кр^а и Кр^ь

Третий антиген системы Kell, Пенни (Penney), получивший обозначение Кр^а, описали в 1957 г. Allen и Lewis [87]. Те же авторы совместно с Fudenberg [88] обнаружили аллельный фактор Раутенберг (Rautenberg), обозначенный соответ­ственно Кр^ь.

Открытие антигенов Кр^а и Кр^ь изменило представление о том, что Kell яв­ляется простой диаллельной системой, включающей только 2 антигена, Кик, а представляет собой полиаллельную систему. Антигену Кр^а присвоено обозна­чение ISBT KEL3, антигену Kp^b-KEL4.        rf

Гены Кр^а и Кр^b имеют своеобразное сцепление с генами k и К. Они переда­ются по наследству в виде одного из трех комплексов: kKp^a, kKp^bили ККр^ь, но не ККр^а [141, 154, 252, 318, 402]. Комплекс ККр^а формируется при наследова­нии гена К от одного родителя, а гена Кр^а - от другого. Иными словами, фено­тип К+Кр(а+) соответствует положению генов К транс Кр^а. Одновременная передача потомству К и Кр^а от одного родителя (К цыс Кр^а) до настоящего вре­мени не выявлена, несмотря на большое количество обследованных семей. Таким образом, антиген К наследуется всегда с антигеном Кр^ь (К цыс Кр^ъ\ а ан­тиген Кр^а - всегда с антигеном к {Кр^а цыс к).

Ген Кр "подавляет активность других генов KEL, расположенных в позиции цис (см. Кр^а-эффект).

Частота антигена Кр^а составляет 2,3 %, антигена Кр^ь - 99,9 % [55, 87, 141,318] (см. табл. 5.1, 5.7, 5.8).

Антиген Кр^ь, по-видимому, более иммуногенен, чем Кр^а. Об этом свиде­тельствует следующий расчет: на 0,1 % реципиентов Кр(Ь-) приходится 99,9 % доноров Кр(Ь+), а на 2,3 % реципиентов Кр(а-) - 97,7 % доноров Кр(а+). Вероятность аллоиммунизации реципиента (или беременной) антигеном Кр^ав 23 раза выше, чем антигеном Кр^ь. В то же время антитела анти-Кр^а встречаются не намного чаще, чем анти-Кр^ь.

Кр^с

Антиген Кр^с впервые был описан в 1945-1946 гг. Callender, Race и Paykoc [117, 118] в одной английской семье. В то время этот антиген именовали Levay в соответствии с сывороткой анти-Levay, с помощью которой он был обнару­жен. Только 34 года спустя, в 1979 г., Yamaguchi с соавт. [403] и Gavin с соавт. [173] установили, что антиген Levay и антиген Кр^с представляют собой иден­тичную специфичность. Авторы нашли донора, японку, эритроциты которой Кр(а-Ь-) реагировали с сывороткой, содержащей aHTH-Levay-антитела, т. е. были Кр(а-Ь-с+). При исследовании семьи пробанда ими было установлено, что антиген Levay (Кр^с) относится к системе Kell и является продуктом гена Кр^е₉ третьего аллеля сублокуса Кр.

Антиген Кр^с относят к редким - его частота составляет 0,23 % [225] (см. табл. 5.1). единичные гомозиготы Кр^с/Кр^с, описанные Daniels [57] среди японцев, ыли выявлены в результате идентификации анти-Кр^ь-антител, содержащихся в их сыворотках.

Kikuchi и соавт. [225] нашли 2 членов одной японской семьи, которые имели фенотип Кр(а-Ь-с+) и являлись гомозиготными по гену Кр^с и гену К.

Антиген Кр^с (Levay) был обнаружен, как указывалось выше, среди англичан [117,118] и у 1 испано-американца Кр(а+Ь-с+), имевшего анти-Кр^ь-антитела.

Lee и соавт. [241] установили, что специфичность антигенов Кр^а, Кр^ь и Кр° обусловлена простыми нуклеотидными заменами в кодоне 281 экзона 8 (см. табл. 5.1). Антиген Кр^а инициирован триплетом TGG, кодирующим трипто­фан. Триплет CGG, кодирует аргинин, что соответствует антигену Кр^ь. Триплет CAG, кодирующий глютамин, обусловливает специфичность Кр^с.

В экспериментах с сайтнаправленным мутагенезом Yazdanbakhsh и соавт. [404] подтвердили, что отличие Кр^а и Кр^ь обусловлено именно указанной заме­ной-Тгр 281 Arg.

Мутации Кр^аяКр^с являются весьма информативными и могут быть исполь­зованы при генотипировании с помощью ПЦР [150,241].

Js^anJs^b

Антиген Sutter (Саттер) - Js^a, описали в 1958 г. Giblett [175] и годом позже Giblett и Chase [176] у американских негров, проживающих в Сиэтле (США). Антитела airra-Js^a авторы обнаружили у белого американца (мистера Sutter), по­лучившего переливание эритроцитов, как теперь очевидно, от донора негра.

Антиген Js^a практически не встречается у европейцев - все они, за крайне редким исключением, ^-отрицательные (Mourant и соавт. [290]). Антиген Js^aбыл обнаружен лишь у одного белого европейца [318] и в одной арабской се­мье, живущей в Израиле (Levene и соавт. [246]). У японцев антиген Js^a не най­ден (Ito и соавт. [209]). Носителями антигена Js^a являются исключительно не­гры, среди которых около 16 % имеют группу Js(a+) [176,212, 352].

Через 5 лет после открытия антигена Js^a Walker и соавт. [386,387] обнаружи­ли антитетичный антиген Js^b, который оказался в противоположность антигену Js^a часто встречающимся и присутствовал на эритроцитах большинства доно­ров, как негров, так и белых. Антитела aHra-Js^b были найдены авторами в сыво­ротке негритянской женщины, по-видимому, гомозиготной по Js^a {Js^a/Js^a\ по­скольку она была Js(a+); 4 ее детей, 2 сестры и 10 их детей также были Js(a+). При исследовании сыворотки женщины с эритроцитами 1269 доноров негров Walker и соавт. [387] нашли 13 образцов, давших отрицательный результат. Исследование этих 13 образцов сывороткой анти-Js⁸ показало, что 12 из них со­держат антиген Js^a. Иными словами, почти все лица Js(b-) оказались Js(a+), что указывало на аллельные отношения генов Js^a и Js*,#

Из 10 848 американских негров, тестированных Beattie и соавт. [100] с помощью сыворотки анти-^рголько 34 (0,31 %) были Js(b-). Лиц с фенотипом Js(a+b~) среди европеоидов и монголоидов не обнаружено.

Первое время после открытия антигена Js^a, а затем Js^b считали, что они пред­ставляют собой новую систему, независимую от ранее открытых. Установлено, что антигены Js^a и Js^b не связаны с системой ABO, Rh-Hr, Р, Lutheran и др. Недоказанной оставалась лишь возможная связь Js^a и Js^b с системой Kell. Трудность заключалась в том, что антиген Js^a в сочетании с антигеном К встре­чается крайне редко (Js^a практически отсутствует у белых, К редко выявляли у негров,) и проследить характер их наследования на примере одной семьи дли­тельное время не представлялось возможным.

Первые данные о том, что Js^a и Js^b могут относиться к системе Kell, получи­ли Stroup и соавт. [357]. Авторы показали, что клетки К_о, лишенные антигенов К и к, не содержат также Js^an Js^b, т. е. являются Js(a-b-). Далее было установ­лено, что фенотип McLeod и другие Kell-дефицитные фенотипы наряду с пода­вленной продукцией антигенов Kell характеризуются слабой экспрессией анти­генов Js^aH Js^b, что также послужило основанием считать гены Js^anJs^b частью локуса KEL.

Обследование около 4000 доноров негров позволило выявить 6 человек с ред­ким фенотипом K+Js(a+), а последующие семейные исследования подтвердили, что антигены Js^a и Js^b контролируются локусом KEL (Morton и соавт. [288]).

Принадлежность к той или иной группе по антигенам Js обусловлена 2 ну-клеотидными заменами в экзоне 17 локуса KEL, кодирующими соответствую­щую аминокислотную последовательность.

По данным Lee и соавт. [240], антиген Js^a ассоциирован с замещением С 1910, кодирующим Pro в позиции 597 и замещением G 2019, кодирующим Leu в позиции 633; антиген Js^b ассоциирован с замещением Т 1910, кодирую­щим Leu в позиции 633.

Yazdanbakhsh и соавт. [404], используя сайтнаправленный мутагенез, под­твердили, что -^/.^-полиморфизм обусловлен заменой С 1910 Т.

Антиген Js^a получил индекс ISBT KEL6, антиген Js^b - KEL7.

К11 и К17 (Cote и Wk^a) Cote(Kll)

Guevin и соавт. [186] в 1971 г. и затем в 1976 г. [185] исследовали сыворот­ку крови француженки из Канады миссис Cote. Сыворотка реагировала с эри­троцитами всех фенотипов, за исключением собственных эритроцитов женщи­ны и 2 из 8 ее сибсов. Тот факт, что антитела Cote-сыворотки, как обозначили ее авторы, не взаимодействовали с эритроцитами К_о, указывал на принадлежность выявляемого с их помощью антигена к системе Kell. Эритроциты фенотипа McLeod, на которых очень слабо экспрессированы антигены системы Kell, визу­ально не реагировали с сывороткой Cote, однако были способны адсорбировать эти антитела. Антиген, определяемый сывороткой Cote, получил обозначение и был причислен к категории napa-Kell-антигенов. Лица, не имеющие антигена К11 (фенотип К:-11), встречаются редко. В период открытия и изучения этого антигена, до начала 1980-х годов, было описано всего лишь несколько случаев [185, 195,223,318,335]                                                                                                                                                      

Wk^a(K17)

Антиген Wk^a получил свое название по фамилии донора (г-на Weeks), кровь которого была перелита больному и послужила причиной появления антител, обозначенных анти-\№. Антиген Wk^a встречается редко. По данным Strange и соавт. [356], из 11 076 доноров Оксфорда и Бристоля только 32 человека имели этот антиген. Авторы обратили внимание на определенную связь антигена Wk^aс системой Kell, в частности они отметили, что антиген Wk^a чаще встречается в комбинации с антигеном к, чем К. Так, в упомянутой рандомизированной вы­борке из 11 076 доноров частота Wk(a+) составила 0,3 %. В то же время среди 6956 специально отобранных лиц с фенотипом К+к+ частота лиц Wk(a+) со­ставила 0,1 % (7 человек), что, несомненно, свидетельствует о частичном сце­плении генов Wk^an к. Соотношения генов К, Wk^an к напоминают соотноше­ние генов К, 1Л^аик.В последнем случае ген Ul^a подобно гену Wk^a чаще на­следуется в комбинации с геном к, чем с К. По-видимому, существует не иссле­дованное еще явление более частого сочетания широко распространенных ге­нов по сравнению с сочетанием редких генов. Эти различия могут проявлять­ся при сравнении относительных показателей частоты сочетания генов, напри­мер при сравнении частоты лиц K+Wk(a+) и K-Wk(a+) с частотой распреде­ления антигенов К, Wk^a и к в популяции. Уместно отметить, что среди пример­но 1000 доноров с эритроцитами Кр(а+) не было обнаружено ни одного че­ловека Wk(a+), что является дополнительным свидетельством связи антигена Wk^a с системой Kell.

Окончательное заключение о том, что антиген Wk^a принадлежит системе Kell, Strange и соавт. [356] сделали благодаря обследованию членов семей 5 из 7 упомянутых выше лиц K+Wk(a+). Оказалось, что Wk^a всегда передавался по наследству с к и авторы не наблюдали иных рекомбинаций. Таким образом, список редких Kell-антигенов был пополнен еще одним антигеном (Wk^a), полу­чившим номер К17.

Аллельная связь Wk¹ и Cote

Некоторое время антиген Cote, обнаруженный Guevin и соавт. [185], и ан­тиген Wk^a, описанный Strange и соавт. [356], считались независимыми друг от друга. Антигену Cote, как упоминалось выше, был присвоен номер К11, анти­гену Wk^a- К17, в порядке их регистрации. После того как были найдены лица с фенотипом Wk(a-)Cote+ и, наоборот, Wk(a+)Cote-, стало ясно, что указан­ные антигены являются антитетичными и контролируются четвертой парой аллельных генов системы Kell 1 Wk^a и Wk^b [335, 356] (если ген Cote имено­вать как Wk^b). Антиген Wk^b(Kll) встречается почти у 100 % людей, антиген Wk^a (K17) - примерно у 0,3 %, поэтому фенотип Wk(a+b-) представляет со­бой чрезвычайную редкость.