A. Фармакодинамика
Как обсуждалось выше, NMDA-рецепторы участвуют в формировании феномена «взвинчивания» («wind up») на уровне спинного мозга, и предполагается, что эти рецепторы играют роль в развитии невропатической боли и толерантности к опиоидным препаратам. Ингиби-рование NMDA-рецепторов может вызывать выраженный анальгетический эффект. К антагонистам NMDA-рецепторов с хорошо изученной клинической эффективностью относятся метадон, декстрометорфан и диссоциативный анестетик кета мин. Эти препараты обладают приблизительно одинаковой аффинностью к NMIM-рецепторам. Наилучший терапевтический эффект достигается при применении антагонистов NMDA-рецепторов в комбинации с опиоидами,
Фармакокинетика
Как отмечалось выше, метадон имеет длительный и вариабельный период полувыведения, в связи с чем требуется медленное титрование дозы препарата. Декстрометорфан выпускается в формах короткого и длительного действия для перорального применения. При использовании формы короткого действия начало терапевтического действия наблюдается через 15-30 минут. Кетамин выпускается в форме раствора для парентерального применения, который также может быть использован для перорального применения. При пероральном приеме препарата отмечается выраженный пресистемный метаболизм в печени. Кетамин метаболизируется в печени с образованием норкетамина. Норкетамин обладает равноценным анальгетическим эффектом по сравнению с кетамином, однако в 3 раза уступает кетамину по выраженности анестетического действия. При пероральном приеме начало терапевтического действия кетамина наблюдается через 30 минут.
Рекомендации по применению
По мнению многих авторов, у пациентов с хронической сильной болью в тех случаях когда есть возможность выждать время, необходимое для титрования дозы препарата, целесообразно назначение метадона. Метадон одновременно играет роль агониста р-рецепторов и антагониста NMDA-рецепторов. Рекомендуемые дозы препарата, в зависимости от предшествующей дозы опиоидных анальгетиков.
Если боль нарастает по интенсивности и отсутствует возможность медленного титрования дозы, целесообразно назначение кетамина, преимущества которого связаны с особенностью фармакокинетики препарата. Пациентам, которым проводилась паллиативная терапия, кета-мин назначался парентерально в низкой дозе с хорошим эффектом. Начальная доза обычно составляла 0,1-0,2 мг/кг/ч при парентеральном введении и в дальнейшем повышалась до достижения терапевтического эффекта. При приеме препарата в низкой дозе был отмечен низкий риск развития психотомиметических эффектов. В случае их появления, эти побочные эффекты обычно удавалось контролировать введением низких доз препаратов бензодиазе-пинового ряда.
Данные об эффективности декстрометор-фана, представленные в литературе, противоречивы; кроме того, возможности повышения дозы препарата ограничены в связи с большой вероятностью развития побочных эффектов. Как правило, препарат применялся перорально в дозе от 20 мг до 90 мг 3 раза в день.
Часто встречающиеся побочные эффекты
Побочные эффекты метадона сходны с побочными эффектами опиоидов (которые обсуждались выше). Декстрометорфан и кета-мин могут вызывать дисфорию, галлюцинации, сонливость и головокружение.
