Напишите нам

Поиск по сайту

Наш блог

Как я заболел во время локдауна?

Это странная ситуация: вы соблюдали все меры предосторожности COVID-19 (вы почти все время дома), но, тем не менее, вы каким-то образом простудились. Вы можете задаться...

5 причин обратить внимание на средиземноморскую диету

Как диетолог, я вижу, что многие причудливые диеты приходят в нашу жизнь и быстро исчезают из нее. Многие из них это скорее наказание, чем способ питаться правильно и влиять на...

7 Фактов об овсе, которые могут вас удивить

Овес-это натуральное цельное зерно, богатое своего рода растворимой клетчаткой, которая может помочь вывести “плохой” низкий уровень холестерина ЛПНП из вашего организма....

В какое время дня лучше всего принимать витамины?

Если вы принимаете витаминные и минеральные добавки в надежде укрепить свое здоровье, вы можете задаться вопросом: “Есть ли лучшее время дня для приема витаминов?”

Ключ к счастливому партнерству

Ты хочешь жить долго и счастливо. Возможно, ты мечтал об этом с детства. Хотя никакие реальные отношения не могут сравниться со сказочными фильмами, многие люди наслаждаются...

Как получить сильные, подтянутые ноги без приседаний и выпадов

Приседания и выпады-типичные упражнения для укрепления мышц нижней части тела. Хотя они чрезвычайно распространены, они не могут быть безопасным вариантом для всех. Некоторые...

Создана программа предсказывающая смерть человека с точностью 90%Смерть научились предсказывать

Ученые из Стэнфордского университета разработали программу предсказывающую смерть человека с высокой точностью.

Зарплата врачей в 2018 году превысит средний доход россиян в два разаЗП докторов

Глава Минздрава РФ Вероника Скворцова опровергла сообщение о падении доходов медицинских работников в ближайшие годы. Она заявила об этом на встрече с журналистами ведущих...

Местная анестезия развивает кардиотоксичностьАнестетики вызывают остановку сердца

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения озвучила тревожную статистику. Она касаются увеличения риска острой кардиотоксичности и роста сопутствующих осложнений от...

Закон о праве родителей находиться с детьми в реанимации внесен в ГосдумуРебенок в палате

Соответствующий законопроект внесен в палату на рассмотрение. Суть его заключается в нахождении одного из родителей в больничной палате бесплатно, в течении всего срока лечения...

Частота привычных выкидышей (ранних спонтанных абортов) существенно выше среди женщин с фенотипом р, чем в популяции в целом. У многих жен­щин фенотип р были выявлен именно по этой причине.

Прерывание беременности, обусловленное анти-Р-антителами, проис­ходит в I триместре беременности. Если Этого не происходит, беремен­ность развивается нормально и завершается рождением здорового ребенка. У большинства детей Р и Р2, родившихся от матерей группы р, ГБН не раз­вивается (Sheedan и соавт. [148], Yamaguchi и соавт. [174]), хотя легкие фор­мы указанной патологии в ряде случаев были описаны (Hayashida и соавт. [56], Levene и соавт. [91]).

Установлено (Cantin, Lyonnais [24], Levine и соавт. [97], Weiss и соавт. [169]), что причиной ранних самопроизвольных выкидышей у женщин, имеющих группу крови р, являются антитела анти-РР1Рк. Какая именно фракция этих ан­тител обусловливает указанную патологию, пока неизвестно.

Ikin и соавт. [65] и Levine [92] полагали, что невынашивание беременности обусловлено анти-Р 1-фракцией, поскольку антиген Р1 формируется у эмбриона на ранних стадиях внутриутробного развития. Sanger и Tippett [143] не разделя­ли эту точку зрения, поскольку у женщин р, имевших мужей Pj и Р2, рождались и здоровые дети, при этом соотношение детей Pj:P2 не отличалось от имеюще­гося в популяции в целом.

Kato и соавт. [76] связывают невынашивание беременности! с анти-Рк-антителами: антиген Рк также хорошо выражен в растущих тканях раз­вивающегося эмбриона.

Lopez и соавт. [103]) установили, что в 75 % случаев антитела анти-Рк обла­дают in vitro цитотоксическими свойствами и, следовательно, способны вызвать патологию in vivo.

Энзимные и радиоиммунные тесты показали, что сыворотки крови почти всех лиц, имеющих фенотип р, содержат антитела анти-РР1Рк IgG3-субкласса (Rydberg и соавт. [140], Soderstrom и соавт. [151]), которые, как известно, могут преодолевать плацентарный барьер.

В гликосфингожпидах, выделенных из тканей спонтанно абортированных 12- и 17-недельных плодов, антигены Р и Рк обнаруживали в следовых количествах. В то же время гаишсфинголипиды, выделенные из плацент, хорошо экспрессировали ука­занные антигены (Lindstrom и соавт. [100]). Таким образом, мишенью для антител, обусловливающих невынашивание беременности, является не плод, а плацента.

Антитела анти-Р у женщин с фенотипом Рк не вызывали угнетения беремен­ности и лишь в редких случаях служили причиной легких форм ГБН (Nakagima и соавт. [126], Yamaguchi и соавт. [174]).

Антитела анти-Р, ассоциированные с привычными выкидышами, были описаны у японской женщины с фенотипом Р k и женщины с фенотипом Pjk жительницы Кувейта (Shirey и соавт. [150], Yoshida и соавт. [176]). У 1-й женщины было 4 самопроизвольных выкидыша, у 2-й - 13. Ни та, ни другая не имели детей. В дальнейшем обеим женщинам с 5-6 недели очередной беременности проводили плазмаферез с целью снижения титра антител. Обе женщины родили жизнеспособных детей, не нуждающихся в каком-либо специальном лечении, кроме фототерапии. В сыворотке крови женщины из Кувейта присутствовали IgM, IgG (главным образом IgG3) и IgA; такие же анти-Р-антитела были элюированы из тканей плаценты. Плазму японской женщины адсорбировали Р-положительными эритроцитами, после чего производили реинфузию (Yoshida и соавт. [176]). Имеются другие сообщения об эффективном применении плазмафереза у женщин, имеющих р-фенотип и страдающих невынашиванием беременности (Fernandez-Jimenez и соавт. [43], Rydberg и соавт. [140], Shechter [147], Yoshida и соавт. [177]).

Необычные антитела выявили Vos и соавт. [167] в Перте (Западная Австралия) у женщин с привычным невынашиванием беременности. Эти анти­тела вызывали гемолиз, но не агглютинировали эритроциты Р} и Р2; тесты с эри­троцитами р были отрицательными. Женщины имели фенотип Рг Гемолизины обнаруживали в сыворотках крови только в момент самопроизвольного выки­дыша, вне беременности антитела не обладали гемолитической активностью. Гемолитическая активность не была опосредована комплементом. Vos и соавт. [164-167], обследовавшие женщин, не нашли какого-либо объяснения указан­ному феномену.

У женщин Канады, США и Венгрии, страдавших невынашиванием беременности, подобных гемолизинов не обнаружено (Horvath и соавт. [63], Vos et al [167]).

Кишечная палочка (Escherichia coli), вызывающая пиелонефрит и другие рециди­вирующие воспаления мочеполового тракта, прилипает к эпителию слизистой обо­лочки с помощью адгезинов - лектиноподобных веществ, расположенных на по­верхности бактериальной клетки (Lingwood и соавт. [102], Stapleton и соавт. [154]).

Адгезины связываются с гликоконъюгатами глобозидов, содержащими диса-харид Galal Щ 4Gal, а также сиалозил- и дисиалозилгалактозил (Elder, Spitalnik [40], Lindstrom и соавт. [101], Moulds и соавт. [118]). Указанные вещества со­ставляют основу специфичностей PI, Р, Pk, LICE и других антигенов, объеди­ненных в систему Р и GLOB.

Как показали Kallenius и соавт. [72], способность уропатогенных штаммов Escherichia coli связываться с эритроцитами и эпителиальными клетками лиц, имеющих фенотип р, снижена. Следовало ожидать, что лица, имеющие груп­пу крови р, резистентны к урогенитальным инфекциям, однако изучение корре­лятивной связи фенотипа Р с урогенитальными инфекциями не дало однознач­ных результатов (Kallenius и соавт. [72]).

Некоторые штаммы Escherichia coli выделяют энтеротоксины, в частности веротоксин, подобный токсину Шига, который продуцируют бациллы Shigella dysenteriae. Веротоксин вызывает воспаление слизистой оболочки тонкой киш­ки, диарею, инициирует гемолитический уремический синдром (Green [52], Elder, Spitalnik [40]). Р-группоспецифический дисахарид Galal —► 4Gal высту­пает в роли лиганда, фиксирующего веротоксин на эпителии слизистой обо­лочки.

Свиной стрептококк {Streptococcus suis), один из возбудителей менинги­та человека, способен связываться с веществом Рк- трисахаридом Galal —»• 4Gaipi Ц 4Glc. Препараты их этих бактерий сильнее агглютинировали эритро­циты PjkH P2k по сравнению с Р и Р2, но не вызывали склеивания эритроцитов р (Haataja и соавт. [53]).

Антиген Р (глобозид) является клеточным рецептором для парвовируса В19, проявляющего высокую тропность к костномозговым клеткам, особенно к эри-троидным предшественникам, в которых он реплицируется (Brown и соавт. [20]). Оболочки лизированного вируса В19 вызывали агглютинацию эритроци­тов Р, и Р2, но не реагировали с эритроцитами Рк и р. Цитотоксичность парвови­руса в клеточной культуре удавалось предотвратить с помощью моноклональ­ных антител анти-Р. Антитела анти-Р 1 и анти-Рк цитотоксичность указанного вируса не отменяли. Цитотоксичность не наблюдали в культурах костномозго­вых клеток, полученных от лиц р (Brown и соавт. [19-21]).

При двойном иммунном окрашивании клеток костного мозга, инфицирован­ных парвовирусом В19, установлено, что вирусные частицы адсорбируются на клетках, экспрессирующих антиген Р (Kerr и соавт. [78]).

, имеющие фенотип р, оказались невосприимчивы к парвовирусной ин­фекции В19 (Kerr и соавт. [78]).

Имеются данные, что лиганд Gb3 (Pk) может выступать в роли кофактора, способствующего проникновению вируса иммунодефицита человека HIV-1 в Т-клетки (Hammache и соавт. [54], Puri и соавт. [132]).

 

Антиген Рк

Формирование антигенной детерминанты Рк происходит с участием a-D-галакгозы (Furukawa [49], Kundu и соавт. [86], Voak и соавт. [161], Watkins, Morgan [168]). Активность антител анти-Рк, так же как и анти-Р, ингибировалась жидкостью кист эхинококка (Matson и соавт. [108]). Частичный кислотный гидролиз гликопроте­ина, выделенного из эхинококковых кист, позволил получить 2 субстанции: трисаха­рид, обладающий способностью специфически инактивировать антитела анти-Р 1 и анти-Рк, и дисахарид Galal щ 4Gal, связывающий антитела анти-Р 1, но инертный по отношению к анти-Рк-антителам [168]. Другие олигосахариды, содержавшие терми-Ц^ЦНРлактозные группы, также нейтрализовали активность анта-Рк-антител,

Naiki, Marcus [125] идентифицировали антиген Рккак Gb3 (глобозид 3) с на­личием галактозного остатка.

Анализ мембранных гликосфинголипидов показал, что Gb3 отсутствует на эритроцитах нулевого фенотипа р, однако содержится в повышенном количе­стве на эритроцитах Pk+ (Koscielak и соавт. [85], Marcus и соавт. [107]). Как было показано Nudelman и соавт. [128], моноклональные антитела анти-Рк хоро­шо связываются с Gb3.

Brodin и соавт. [18] получили несколько образцов мышиных моноклональ­ных анти-Рк-антител иммунизацией животных синтетическими гликопротеина-ми с присоединенной трисахаридной группировкой Galal —> 4Gaipi Щ Clc.

При изучении мембранных гликосфинголипидов, выделенных из эритроци­тов Pj и Р2, установлено присутствие на обоих типах клеток глобозида 3 в ка­честве общего компонента мембраны (Naiki, Markus [124, 125], Markus и соавт. [105, 106]). Полученные авторами данные свидетельствуют о том, что антиген Рк в действительности встречается чаще, чем это было ранее показано с помо­щью серологических методов исследования.

Антиген Р (глобозид)

Гликопротеины, угнетающие активность антител анти-Р 1!и анти-Рк, не реагировали с антителами анти-Р. Причина такого реагирования вскоре стала понятной. Naiki и Matson [125], используя технику ингибиции анти­тел, установли, что антиген Рк представлен глобозидом 3 (Gb3), а антиген Р - глобозидом 4 (Gb4). Было показано, что Gb4 отсутствует на эритроцитах Рк и содержится в следовых количествах на клетках р (Kundu и соавт. [86], Marcus и соавт. [107]).

Глобозиды являются наиболее представительными мембранными гликоли-пидами: на одной клетке может присутствовать до 14 млн молекул (Anstee [6, 8], Fletcher и соавт. [45]). Вариант глобозида Gb3 (Pk) содержит дополнитель­ный N-ацетилгалактозаминовый остаток (см. табл. 7.2).

Моноклональные антитела анти-Р ингибировались глобозидами, имею­щими терминальные группировки GalNAcpl —> 3Galal —> 4Gal и Gaipi —> 3GalNAcpi —> 3Gal (Kannagi и соавт. [73]). Один из образцов моноклональных анти-Р-антител нейтрализовался иммуносорбентом Galpl Щ 3GalNAc-R, об­ладающим специфичностью Т-антигена (Inglis и соавт. [66]). Анти-Р-антитела аллогенного происхождения с указанным дисахаридом не реагировали.

Эритроциты р, несмотря на отсутствие в их мембране глобозидов Gb3 и Gb4, каких-либо морфологических и функциональных отклонений от нормы не име­ют. Они содержат лактозилцерамид и другие комплексные гликолипиды в более высокой концентрации, чем эритроциты PI.

Высокая концентрация глобозидов зарегистрирована в почках

Антиген LKE

Антиген LKE [см. Антиген LKE (Luke)] перекрестно реагирует с монокло-нальными антителами к мышиному стадиоспецифическому эмбриональному антигену (SSEA-4). Химическая структура позволила отнести его к глобозидам (Daniels [37], Kannagi и соавт. [73]).

Подобно тому, как это имеет место в системе АВО, продуктом генов ло­куса Р являются не сами антигены, а гликозилтрансферазы. Антигены, рас­познаваемые специфическими антителами, образуются в результате при­соединения углеводных группировок к терминальным участкам субстрата-предшественника. Возникновение нулевого фенотипа р связано с мутациями гена a4Gal-T(табл. 7.3).

Таблица 7.3

Молекулярная основа фенотипа р*

Позиция нуклеотидных и аминокислотных замен

Популяция

Экзон 2 С 752 Т, Pro 251 Leu; G 903 С, Pro 301 Pro

Японцы

Экзон 2 A 109 G, Met 37 Val; С 752 T; Pro 252 Leu; G 987 A, Thr 329 Thr

Японцы

Экзон 2 T 548 A, Met 183 Lys

Шведы

Экзон 2 T 548 A, Met 183 Lys; 987 G > A, Thr 329 Thr

Шведы

Экзон 2 G 560 A, Gly 187 Asp

Шведы

Экзон 2 G 783 A, Trp 261, возникновение стоп-кодона

Японцы

Экзон 2 237-239 делеция СТТ, делеция Phe 81

Японцы

Экзон 2 1029-1030 ins С, изменение рамки считывания с образованием продукта, состоящего из 92 дополнительных аминокислот

Японцы

* По Reid, Lomas-Francis [136].

Pk -синтаза

Ген a4Gal-Tl9 обусловливающий фенотипические различия Р1иР2, карти­рован на хромосоме 22 (22ql3.2). В этом регионе секвенирован участок, коди­рующий а1,4-галактозилтрансферазу, которая присоединяет галактозу к лак-тозилцерамиду (глобозиду 2) с образованием глоботриозилцерамида (глобози­да 3), или антигена Pk(Gb3) (Furukawa и соавт. [50], Steffenson и соавт. [155]). Ген a4Gal-Tl представлен двумя экзонами, его гомологи, помимо млекопита­ющих, найдены у насекомых и растений (Keuch и соавт. [79]).

Р-синтаза

В последние годы удалось картировать и клонировать ген, кодирующий трансферазу p3GalNAc-Tl. Указанный фермент обеспечивает присоедине­ние iV-ацетилгалактозаминового остатка к глобозиду 3 (Рк), в результате чего происходит превращение вещества Ц в антиген Р (Almeida и соавт. [4, 5],

Kijimoto-Ochiai и соавт. [82], Okajama и соавт. [129]). Ген p3GalNAc-Tl незави­сим от других групповых антигенов крови, он представлен одним экзоном, рас­положенным в позиции 3q25. Последнее послужило основанием присвоить ан­тигену Р статус групповой системы эритроцитов - GLOB (028) [136]. Вещество Р присутствует в различных тканях организма: головном мозге, миокарде, лег­ких, тестикулах, почках, печени, селезенке, желудке, плаценте. Степень экс-|ессии в органах варьирует в широких пределах.

Р1-синтаза

Считается, что Р1-синтаза представляет собой разновидность а1,4-галакто-зилтрансферазы, которая способна превращать параглобозид в антигенную субстацию PI (Furukawa и соавт. [50], Steffenson и соавт. [155]) и, возможно, р (Iizuka и соавт. [64]).

Предложены 2 генетические модели биосинтеза вещества PI, Р и ассоции­рованных с ними антигенов, которые в той или иной мере объясняют зависи­мость Рр-фенотипа от синтеза глобозидов и параглобозидов (Fletcher и соавт. [45], Kundu и соавт. [89] и др.).

Одна из моделей, предложенная Graham и Williams [51], предполагает суще­ствование 2 локусов: Р и Р1.

Локус Р1 представлен тремя аллелями - Рк, Рки р:

  • Рк кодирует а1,4-галактозилтрансферазу, которая превращает парагло­бозид и лактозилцерамид в вещества Рк и Р1;
  • Р*кодирует а1,4-галактозилтрансферазу, способную преобразовать лак­тозилцерамид в вещество Рк;
  • р - молчащий аллель, в присутствии которого антигены Рк и Р1 не об­разуются.

Локус Р представлен двумя аллелями: Р+ и Р~, последний из них - мол­чащий.

Согласно этой модели, у родителей р х Р2 не должно быть детей с груп­пой Р1? что подтверждено результатами посемейных исследований.

Naiki и Marcus [124] предложили трехлокусную модель: Р, Рк и Р1 с вариан­том Р7+. Эта модель допускает возможность рождения детей с группой ?{ у ро­дителей р х Р2. Однако в действительности такой комбинации ни разу не наблю­дали. Предположение о сцепленности генов Рк и Р1 на хромосоме не подтвер­дилось в экспериментах по секвенированию региона 22ql3.2 генома человека (Steffenson и соавт. [155]).

Антигенные детерминанты Р на эритроцитах представлены углеводными остатками гликосфинголипидов (табл. 7.2), олигопептидные цепи связаны с це-рамидом (Schenkel-Brunner [144]). Изучение биохимической структуры антиге­нов PI, Р и Рк показало, что субстанции Р и Рк не являются предшественника­ми антигена PL Синтез указанных антигенов происходит посредством двух раз­личных механизмов: Рк и Р образуется из параглобозидов, причем Рк является предшественником Р, а Р1 - из глобозидов.

Структура гликосфинголипидов, ассоциированных с системой Р

Антиген

Структура

Терминальные углеводные группировки

Р1

Лактозилцерамид (Gb2)

GalP Ш 4Glc-Cer

ПАРАГЛОБОЗИДЫ

Параглобозид

Galp й 4GlcNAcpl Н 3Galpl -> 4Glc-Cer

Галактозилпараглобозид

Galp И 4Galpl    4GlcNAc 31 W 3Galpl 5ji 4Glc-Cer

Сиалозилпараглобозид

NeuAca2   3Galpl  4GlcNAcpi -> 3Gaipi-> 4Glc-Cer

                 ГЛОБОЗИДЫ                 

рк

Глоботриозилцерамид (Gb3)

Galal -► 4Gaipi £> 4Glc-Cer

Р

Глобозид

GalNAcpl -> 3Galal  4Galpl -* 4Glc-Cer

LKE, SSEA-4

Сиалозилгалактозилглобозид

NeuAca2  3Gaipi & 3GalNAcpl & 3Galpl Ж 4Galpl  4Glc-Cer

 

Дисиалозилгалактозилглобозид

NeuAca2 -► 3Galpl Щ 3(NeuAco2 -> 6)  GalNAcpl -»3 Galal -> 4Gaipi -> 4Glc-Cer

Н

Глобо-Н (тип 4Н)

Fucal m 2Galpl  3GalNAcpl Ш 3Galal Щ 4Galpl r* 4Glc-Cer

Антиген Форссмана

(Gb5)

Gal-NAcal i 3GalNAcpl  3Galal M 4Galpl  4Glc-Cer

 

Антигены Р, относящиеся к параглобозидам

Параглобозид (лакто-Л^-неотетразилцерамид) является предшественником АВН-субстанций типа 2, некоторых ганглиозидов, а также антигена Р1. Первые сведения о природе Р-антигенов были получены в тестах с ингибицией специфических антител. Изучая ингибирующее действие моно-, ди- и трисахари-
дов на активность антител анти-Р 1, Morgan и Watkins [116, 168] показали, что специфическая активность всех Сахаров обусловлена a-D-галактозой. Авторы
получили из жидкости эхинококка овец гликопротеин, специфически ингибировавший анти-Р 1-антитела. При кислотном гидролизе указанного гликопротеина было установлено, что детерминанта Р1, распознаваемая антителами анти-Р 1, является трисахаридом: Galal Щ 4Galpl Щ 4GlcNAc (Cory и соавт. [33], Schenkel-Brunner [144].                                                                                                                                       '}

Антиген PI на эритроцитах представлен гликосфинголипидом - пента-мерным церамидом (см. табл. 7.2) с трисахаридным терминальным участ­ком, распознаваемым специфическими антителами (Naiki и соавт. [122, 124]). Пространственная структура представляет собой параглобозид с дополнитель­ным остатком а-галактозы. Трисахаридная структура, определяющая специфич­ность, обладала выраженным ингибирующим эффектом по отношению к моно-клональным анти-Р 1-антителам (Bailly и соавт. [10,11], Rouger и соавт. [139]).

Brodin и соавт. [18]) получили Р1-специфический трисахарид синтетиче­ским путем и с успехом использовали для иммунизации мышей с целью полу­чения моноклональных антител. Синтетический трисахарид, коньюгированный с иммуносорбентом, извлекал антитела анти-Р 1 из аллоиммунных сывороток (Cowles и соавт. [34]).

Описаны антитела, реагирующие с эритроцитами нулевого фенотипа р. Эти антитела специфически ингибировались сиалозилпараглобозидом (Metaxas и соавт. [Ill], Schwarting и соавт. [145]), терминальная часть которого содержала остатки сиаловых кислот. Упомянутый сиалозилпараглобозид найден в высокой концентрации на эритроцитах лиц, имеющих нулевой фенотип р. При этом син­тез вещества Pk (Gb3) блокирован.

Антигены Р, относящиеся к глобозидам

Антигены Р, Рк и Р1 между собой тесно связаны, однако имеют разную при­роду: Р и Рк относятся к глобозидам, а Р1 - к параглобозидам. На эритроцитах они представлены гликолипидами, в жидкости эхинококковых кист они присут­ствуют в составе гликопротеинов.

Используя очищенные гликолипиды для ингибиции антител анти-РР1Рк, Naiki и Matson [125], Yang и соавт. [175] установили, что глобозид и тригек-созид церамида (Gb3) свойственны эритроцитам, несущим антигены Р и Рк. Субстанция Рк трансформируется в антиген Р, а антиген Р1 синтезируется на основе параглобозидов (рис. 7.1).

 Синтез антигенов Р и GLOB по Daniels

Синтез антигенов Р и GLOB по Daniels

 

 




Тесты для врачей

Наши партнеры