Поиск по сайту
- Вы здесь:
-
Главная
-
Фельдшеру
-
Статьи
-
Кардиология
-
book
-
Фармакотерапия в кардиологии
- Терапия кадриологических заболеваний при беременности и лактации. Лекарственные взаимодействия
КЛОПИДОГРЕЛЬ
PCI-CLARITY: клопидогрель перед ЧКВ
В исследовании PCI-CLARITY (PCI-Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy) /29/ принимало участие 1863 пациентов, подвергающихся ЧКВ после проведения ангиографии, необходимость которой была определена в другом клиническом рандомизированном исследовании клопидогреля — CLARITY-TIMI. Все пациенты получали аспирин и получали либо клопидогрель (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг один раз в день), либо плацебо. Терапия начиналась одновременно с введением тромболити- ков и продолжалась вплоть до коронарной ангиографии, выполнявшейся через 2-8 дней от начала приема препарата. После диагностической ангиографии было рекомендовано открыто назначать пациентам, подвергающимся стентированию коронарной артерии, клопидогрель, включая нагрузочную дозу. Первичными исходами служили кардиологические летальные исходы, повторные ИМ и инсульты в период от ЧКВ до 30-го дня после рандомизации.
- Профилактика с помощью клопидогреля давала значительное снижение сердечно-сосудистой смертности, частоты ИМ и инсультов после ЧКВ (34 [3,6%] против 58 [6,2%]; RR = 0,54; 95% ДИ 0,35-0,85; р = 0,008). Профилактика клопидогрелем также приводила к снижению частоты ИМ и инсультов до ЧКВ (37 (4,0%) против 58 (6,2%); OR = 0,62; 95% ДИ 0,40-0,95; р = 0,03). В целом профилактический прием клопидогреля приводил к выраженному снижению сердечнососудистой смертности, частоты ИМ и инсультов в течение 30 дней после рандомизации (70 [7,5%] против 112 [12,0%]; OR = 0,59; 95% ДИ 0,43-0,81; р = 0,001; лечение потребовалось 23 пациентам). Увеличения частоты развития кровотечений не наблюдалось /29/.
В исследовании COMMIT (the Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) /30/ комбинация клопидогреля с аспирином назначалась 45 852 пациентам с острым ИМ (рандомизированное плацебо-контролируе- мое исследование).
- Клопидогрель приводил к значительному снижению смертности, повторных инфарктов и инсультов (9,2 против 10,1%; относительное снижение риска 9%; р = 0,002). Клопидогрель был одинаково эффективен как в сочетании с тромболитической терапией, так и без нее /30/.
- COMMIT/ CCS-2: внутривенное и пероралъное применение метопролола при остром ИМ Исследование COMMIT/CCS-2 (Second Chinese Cardiac Study) /31/ стало вторым по величине исследованием, когда-либо проводившимся у больных STEMI. Пациенты получали аспирин и были рандомизированы по клопидогрелю в дозе 75 мг/день либо по плацебо. Внутри этих двух групп пациенты были разделены на подгруппы: одни получали метопролол (15 мг в/в трижды, затем 200 мг/день внутрь), другие — плацебо. Рандомизация проводилась в первые 24 ч от подозреваемого по подъему ST и другим признакам ишемии острого ИМ. Пациенты, подвергающиеся ЧКВ, из исследования исключались. Первичные конечные точки зависели от препарата: для клопидогреля это были летальные исходы, повторные инфаркты и инсульты в течение 4 недель пребывания в стационаре или до момента выписки; для метопролола это были летальные исходы, повторные инфаркты, остановка сердца или фибрилляция желудочков в течение того же времени.
- Метопролол давал относительное снижение риска повторного инфаркта на 18% (2,0% против 2,5%; р = 0,001), а также относительное снижение риска развития фибрилляции желудочков на 17% (2,5% против 3,0%; р = 0,001). Уровень смертности не изменялся (7,7% против 7,8%).
- Метопролол значительно увеличивал относительный риск летального исхода от кардиогенного шока (на 29%), наибольший риск шока регистрировался в 0—1-й дни /31/. Чаще всего кардиогенный шок встречался у пациентов II и III классов по Killip. По большей части шок имел ятрогенную природу вследствие назначения избыточной дозы метопролола. Предпочтительнее использовать пер- оральную, а не внутривенную терапию р-блокаторами.
- Важно отметить, что метопролол вводился внутривенно гемодинамически нестабильным пациентам, т.е. в ситуации, которую можно предотвратить (см. главу 2 «Споры о бета-блокаторах»).
CHARISMA: комбинация клопидогреля и аспирина в сравнении с одним аспирином для профилактики атеросклеротических осложнений
В исследовании CHARISMA (The Clopidogrel for High Atherothrobotic Risk and Ischemic Stabilization Management and Avoidence) /32/ участвовало 15 603 пациента либо с признаками сердечно-сосудистого заболевания, либо с наличием факторов риска, которым назначался клопидогрель в дозе 75 мг/день в сочетании с низкой дозой аспирина 75-162 мг/день, либо плацебо в сочетании с низкой дозой аспирина. Наблюдение за пациентами длилось в среднем 28 месяцев. Первичными конечными точками служили ИМ, инсульты и летальные исходы от сердечно-сосудистой патологии.
- За 28 месяцев частота развития первичных осложнений составила 6,8% в группе клопидогрель плюс аспирин и 7,3% в группе плацебо плюс аспирин (р = 0,22). Таким образом, сочетание клопидогреля с аспирином в отношении снижения частоты осложнений было чуть более эффективно, чем просто прием аспирина /32/:
- Необходимо подчеркнуть, что в исследовании принимали участие пациенты с неосложненной ИБС. Комбинированная терапия также дает эффект у больных ОКС и у пациентов, подвергающихся ЧКВ.
- В исследовании не было задействовано необходимого количества пациентов с недавней транзиторной ишемической атакой или недавним инсультом, что в дальнейшем должно быть изучено более детально.
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА/В6, В12
НОРЕ-2: снижение уровня гомоцистеина
В исследовании HOPE (The Heart Outcomes Preventions Evaluation) /33/ было рандомизировано 5522 пациента в возрасте 55 лет и старше, страдавших сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом. Они получали либо комбинацию 2,5 мг фолиевой кислоты, 50 мг витамина В6 и 1 мг витамина В12, либо плацебо.
- За пятилетний период наблюдений такая терапия не снижала риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сосудистой патологией /33/.
- Средняя концентрация гомоцистеина в сыворотке крови снижалась на 2,4 мкмоль/л (0,3 мг/л) в группе пациентов, получавших терапию, и увеличивалась на 0,8 мкмоль/л (0,1 мг/л) в группе плацебо.
- Первичные осложнения были зарегистрированы у 519 пациентов (18,8%), получавших активную терапию, и у 547 (19,8%), получавших плацебо (RR = 0,95; 95%; 0,84-1,07; р = 0,41) /33/.
Это масштабное РКИ должцо убедить врачей и других специалистов в том, что снижение уровня гомоцистеина не уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
БЕТА-БЛОКАТОРЫ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
GEMINI: применение b-блокаторов при артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом
В исследовании GEMINI (The Glycemic Effects in Diabetes Mellitus Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives) /28/ исследовался вопрос увеличения частоты сахарного диабета 2-го типа при приеме b-блокаторов. Уникальным p-блокатором со свойствами, отличающими его от других b-блокаторов, является карведилол. В данном двойном слепом РКИ сравнивалась эффективность контроля уровня сахара в крови карведилолом и метопролола тартратом в контексте сердечно-сосудистых факторов риска у 1235 пациентов, страдающих гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2-го типа (гликозилированный гемоглобин [HbAlc], 6,5-8,5%), получавших ингибитор АПФ или б локатор АТ. Была проведена рандомизация больных: первая группа получала карведилол в дозе 6,25-25 мг, вторая — метопролола тартрат в дозе 50-200 мг (2 раза в день) /28/.
- На 35-й неделе наблюдения среднее значение HbAlc увеличивалось при терапии метопрололом (0,15% [0,04%]; р < 0,001), но не увеличивалось в группе карведилола (0,02% [0,04%]; р = 0,65).
- Чувствительность к инсулину увеличивалась в группе карведилола (-9,1%; р = 0,004) в отличие от метопролола (-2,0%; р = 0,48) /28/.
- Терапия карведилолом не влияла на уровень HbAlc (среднее [среднеквадратичное] отклонение от исходного уровня 0,02% [0,04%]; 95%; от -0,06 до -0,10%; р = 0,65), тогда как при назначении метопролола уровень HbAlc увеличивался (0,15% [0,04%]; 95%; 0,08- 0,22%; р< 0,001) /28/.
- Уровень АД в обеих группах был одинаковым. В группе метопролола увеличивался уровень триглицеридов (13%; р < 0,001), тогда как карведилол влияния не оказывал. В группе метопролола отмечалась значительная прибавка больных в весе (среднее [среднеквадратичное] отклонение 1,2 [0,2] кг для метопролола, р < 0,001 в сравнении с 0,2 [0,2] кг для карведилола, р = 0,36) /28/.
В исследовании MRC/BHF /23/ было показано, что у пациентов из группы высокого сосудистого риска терапия симвастатином в дозе 40 мг отличается безопасностью и снижает риск кардиологических осложнений, инсультов и необходимость реваскуляризации как минимум на треть. Необходимо отметить, что снижение уровня холестерина приводит к уменьшению риска осложнений независимо от исходного уровня, пола и возраста, что и наблюдалось у 4000 больных с общим уровнем холестерина менее 5 ммоль/л (200 мг/дл) /23/.
Было зарегистрировано значительное снижение общей смертности (1328 [12,9%] летальных исходов среди 10 269 пациентов, получавших симвастатин, по сравнению с 1507 [14,7%] летальными исходами среди 10 267 пациентов, получавших плацебо; р = 0,0003) благодаря значительному пропорциональному снижению смертности от коронарной патологии на 18% (587 [5,7%] против 707 [6,9%]; р = 0,0005). Отмечалось выраженное снижение частоты ИМ примерно на 25% (898 [8,7%] против 1212 [11,8%]; р < 0,0001), частоты Ijgffi инсультов (444 [4,3%] против 585 [5,7%]; р < 0,0001) и частоты реваскуляризации (939 [9,1%] против 1205 [11,7%]; р < 0,0001)/23/.
PROSPER: правастатин у пожилых пациентов В исследовании PROSPER (the Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) /24/ 40 мг правастатина назначалось 5804 рандомизированным пациентам в возрасте 70-82 года. За 3,5 года наблюдения в группах отсутствовала разница в частоте инсультов, однако летальность от ИБС снизилась на 24% /24/. В группе правастатина было зарегистрировано 245 случаев развития рака по сравнению с 199 случаями в группе плацебо. Чаще всего встречался рак груди и органов желудочно-кишечного тракта. В группе правастатина увеличилось число постановки диагноза рака по сравнению с плацебо (HR = 1,25; 95%, 1,04 - 1,51; р = 0,20) /24/. Настороженность по данной проблеме подчеркивается тем, что в исследовании CARE /25/ в группе правастатина было зарегистрировано 12 случаев рака по сравнению с 1 случаем в контрольной группе (см. главу 18 «Споры о статинах»).
LIPID: профилактическое действие правастатина В этом РКИ сравнивалась эффективность правастатина в дозе 40 мг с плацебо у 9014 больных с ИМ в анамнезе, госпитализациями по поводу нестабильной стенокардии, уровнем холестерина 155-271 мг/дл в возрасте 31- 75 лет. Обе группы больных получили рекомендации по соблюдению диеты, снижающей уровень холестерина. Первичным исходом служили летальные исходы от ИБС /26/.
За средний период наблюдения 6,1 года в группе плацебо общая смертность составила 14,1% по сравнению с 11% в группе правастатина (относительное снижение риска на 22%; 95%, 13-31%; р < 0,001). Летальность от ИБС составила 8,3% в группе плацебо и 6,4% в группе правастатина, относительное снижение риска составило 24% (95%, 12-35%; р < 0,001) /26/. Важно отметить отсутствие разницы в смертности от рака (128 в группе правастатина и 141 в группе плацебо) /26/.
AFFIRM: контроль частоты сердечных сокращений и контроль ритма при фибрилляции предсердий
В РКИ AFFIRM (The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management) в течение 2-5 лет проводилось сравнение эффективности контроля ЧСС с контролем ритма /27/. Были получены следующие результаты:
Задачей первичной терапии является контроль ЧСС. В группе контроля ЧСС 51% больных получали дигоксин и 49% получали (3-блокатор. За 2 года наблюдения было отмечено, что восстановление и поддержание синусового ритма не влияет на уровень смертности. Больным, которым осуществлялся контроль ритма, все равно требовалось назначение варфарина (70%); отмечалось незначительное повышение смертности, частоты развития инсультов и повторных госпитализаций, также наблюдались случаи развития брадикардии с остановкой сердца, а также пируэтной тахикардии /27/. Для контроля ритма примерно у 39% больных использовался амиодарон, у 33% — соталол, у 10% — пропафенон, часто требовалось изменение терапии и дозы препаратов.
Исследование проводилось в Нидерландах среди больных, страдающих постоянной формой фибрилляции предсердий в течение менее 1 года. Больным первой группы проводилась электрическая кардиоверсия и лекарственная терапия для контроля ритма, второй группы — контроль ЧСС. Было показано, что эффективность терапии по контролю ЧСС не уступает таковой при контроле ритма. Частота нелетальных осложнений была немного выше в группе контроля ритма. Сердечно-сосудистая смертность в обеих группах была одинаковой.
В исследовании ASTEROID (Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden) /20/ проводилась оценка способности высокоинтенсивной терапии, статинами приводить к регрессии атеросклеротических бляшек на основании ультразвукового внутрисосудистого исследования (ВСУЗИ) с расчетом процентного объема бляшки (ПОБ), который является наиболее точным показателем прогрессии и регрессии патологии. На исходном этапе ВСУЗИ было выполнено 507 пациентам, получавшим 40 мг розувастатина в сутки. Через 24 месяца 349 больным прошли серию ВСУЗИ /20/. Определялись два основных параметра: изменение ПОБ и изменение номинального объема бляшки на участке 10-миллиметровых субсегментов, где на исходном этапе наблюдалась наибольшая тяжесть патологии. Через 24 месяца было обнаружено, что:
- Среднее изменение ПОБ для всех сосудов составило -0,98% (3,15%), с медианой — 0,79% (97,5% ДИ от -1,12% до -0,53%]р < 0,001 по сравнению с исходным). Среднее изменение объема бляшки в 10-мм субсегменте составило -6,1 (10,1) мм3, с медианой -5,6 мм3 (97,5% ДИ от -6,8 до -4,0 мм3;р < 0,001 по сравнению с исходным). Изменение общего объема бляшек показало уменьшение медианы на 6,8% со средним снижением на -14,7% (25,7) мм3 с медианой -12,5 мм3 (95% ДИ от -15,1 до -10,5 мм3; р < 0,001 по сравнению с исходным) /20/.
- Средний исходный уровень ХС-ЛПНП составлял 130,4 (34,3) мг/дл и снизился до 60,8 (20,0) мг/дл (53,2%; р < 0,001) /21/. Средний исходный уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) составлял 43,1 (11,1) мг/дл и увеличился до 49,0 (12,6) мг/дл
- Побочные явления встречались редко и были эквивалентны явлениям, наблюдавшимся при других исследованиях статинов.
Nissen с коллегами пришли к заключению, что высокоинтенсивная терапия розувастатином в дозе 40 мг/день приводила к снижению уровня ХС-ЛПНП в среднем до 60,8 мг/дл и увеличению ХС-ЛПВП на 14,7%.
Такое выраженное улучшение уровня липидов приводило к значительной регрессии бляшки по всем трем исследованиям ВСУЗИ /20/. Blumental с со- авт. /21/, однако, выявили некоторые недостатки исследования, а именно отсутствие контрольной группы, получавшей менее интенсивные схемы снижения ХС-ЛПНП, а также отсутствие парных ВСУЗИ в менее пораженных сегментах коронарной артерии, требующихся для демонстрации воспроизводимости измерения объема бляшки. В исследовании не был освещен момент относительно соответствия снижения уровня ХС-ЛПНП и регрессии объема бляшки, что могло бы показать, действительно ли нужна была высокоинтенсивная терапия. Тем не менее это исследование является первым четким свидетельством выраженной регрессии атеросклеротических бляшек коронарной артерии при снижении уровня ХС-ЛПНП.
Исследования ASTEROID /20/, PROVEIT-TIMI 22 /17/ и другие РКИ, обсуждаемые в главе 18, говорят нам о необходимости пересмотра существующих руководств /22/.
