1. Назовите два основных вида паранеопластической гиперкальциемии.

• Гуморальная паранеопластическая гиперкальциемия (ГПГ)
• Остеолитическая паранеопластическая гиперкальциемия (ОПГ).

2.  Какие виды рака сопровождаются гиперкальциемией?

Чаще всего это рак легких, особенно плоскоклеточный. Гиперкальциемия на­блюдается также при плоскоклеточном раке тканей головы, шеи и пищевода, а так­же при аденокарциноме молочной железы, почек, мочевого пузыря, поджелудочной железы, и яичника.

3.   Какова причина ГПГ?

ГПГ развивается вследствие секреции солидными опухолями (или ее метастаза­ми) ряда веществ, повышающих уровень кальция в сыворотке. Более чем в 90 % слу­чаев таким веществом ПТГ-подбный пептид (ПТГПП). Иногда причиной ГПГ слу­жит опухолевая секреция трансформирующего фактора роста-альфа (ТФР), факто­ра некроза опухолей (ФНО), а также различных интерлейкинов и цитокинов.

4.  Что такое ПТГПП?

ПТГПП — белок, аминокислотная последовательность которого гомологична первым 13 аминокислотам паратиреоидного гормона (ПТГ). ПТГ и ПТГПП взаимо­действуют с одними и теми же рецепторами (рецептор ПТГ/ПТГПП), стимулируя резорбцию костной ткани и ингибируя почечную экскрецию кальция. Высокие кон­центрации ПТГПП присутствует в грудном молоке и амниотической жидкости, но его можно обнаружить практически в любой ткани организма При беременности уровень этого пептида в крови возрастает. Его эндокринная функция заключается, по-видимому, в регуляции транспорта кальция из скелета и крови матери в кровоток развивающегося плода и грудное молоко. В качестве паракринного фактора он регу­лирует также рост и развитие многих тканей, преимущественно скелета и молочных желез.

5.  Каким образом ПТГПП вызывает гиперкальциемии при раке?

Повышенные концентрации ПТГПП в сыворотке стимулируют резорбцию всей костной ткани, наводняя кровь избыточным количеством кальция; действуя на поч-ТГПП препятствует экскреции избытка кальция. Оба этих эффекта обусловлавливает-повышение уровня кальция в сыворотке. Гиперкальциемия вызывает поли-JjjrP. что приводит к обезвоживанию организма и нарушению функции почек. Это еще больше уменьшает экскрецию кальция, замыкая порочный круг, ечиом счете, развивается тяжелая, угрожающая жизни гиперкальциемия.

12. Какова частота метастазов в кости при разных формах рака?

При миеломе местастазы в костях обнаруживаются в 95-100%, при раке молоч­ной и предстательной железы - в 70%, раке щитовидной железы - в 60%, раке мо­чевого пузыря - 40%, легких - в 35%, почек - в 25% и при меланоме - в 14-45% слу* чаев. Метастазы часто поражают ребра, позвоночник, тазовые кости и проксималь-ные отделы костей конечностей.

13.  Какова частота гиперкальциемии при разных формах рака?

При раке легких или молочной железы гиперкальциемия развивается в 25%, при миеломе - в 7%; при плоскоклеточном раке головы и шеи - в 7%; при неизвест­ной первичной локализации рака - в 5%; при лимфоме, раке почек и желудочно-ки­шечного тракта - в 4% случаев.

14.  Что такое синдромы множественной эндокринной неоплазии (МЭН)?

Различают три разных наследственных синдрома МЭН, два из которых сопро­вождаются гиперкальциемией, обусловленной гиперпаратиреозом. МЭН-I, или синдром Вермера, включает опухоли гипофиза, околощитовидных желез и подже­лудочной железы. Первым проявлением этого синдрома обычно является именно гиперкальциемия, вызванная гиперпаратиреозом. МЭН-И проявляется в двух вари­антах. Для МЭН-Па, или синдрома Сиппла, характерны медуллярный рак щитовид­ной железы (МРЩЖ), феохромоцитома и гиперпаратиреоз, а для МЭН-Пб -МРЩЖ, феохромоцитома, множественные невромы слизистых и марфаноидную внешность; гиперпаратиреоз, как правило, отсутствует. В отличие от спорадическо­го гиперпаратиреоза, опухоли околощитовидных желез при синдромах МЭН чаще бывают двусторонними и злокачественными.

15. Как диагностируют семейную гипокальциурическую гиперкальциемию (СГГ)?

В основе СГГ (называемой также семейной доброкачественной гиперкальциемией), которая наследуется как аутосомно-доминантный признак, лежит инактивирующая мутация гена кальциевых рецепторов на поверхности паратиреоцитов и клетках по­чечных канальцев. Наиболее важным диагностическим признаком СГГ является со­четание отсутствия симптомов, доброкачественной гиперкальциемии в семейном анамнезе, умеренного повышения уровня кальция в сыворотке, близкого к верхней границе нормы уровня ПТГ и снижения почечного клиренса кальция [фракционная экскреция кальция (ФЭСа) < 1%]. СГГ важно отличать от первичного гиперпарати-реоза, чтобы избежать бесполезной и неэффективной паратиреоидэктомии. При первичном гиперпаратиреозе ФЭСа > 2%. 

16. Какова наиболее вероятная причина гиперкальциемии в следующем случае?

У 18-летнего юноши на протяжении последних 2 лет уровень кальция колеб­лется в пределах 10,5-11,8 мг%; при физикальном исследования патология отсут­ствует; у родственников также обнаружена гиперкальциемия. При лабораторном исследовании: уровень кальция - 11,5 мг%, концентрация интактного ПТГ -70 пг/мл (норма < 65), содержание креатинина (Кр) » сыворотке - 1,0 мг%, уровень

кальция в моче при случайном определении - 5 мг%, а Кр - 90 мг%. Поскольку 40% кальция связано с белками сыворотки, в почках фильтруется лишь 60% этого катио­на, т.е. 6,9 мг% (0,6x11,5).

ФЭ_Са- [Мса/Пса]/[М_Кр/П_Кр] - [М_Са/П_Сй] * |U_Kp/M_Kp| ФЭ_Са - [5 мг%/6.9 мг%] х [1 мг%/90 мг%] х 100% - 0,8%.

(Мса - уровень кальция в моче, М к_р - уровень креатинина в моче, Пс_а - уровень кальция в плазме, Пк_р - уровень креатинина в плазме),

Анамнез, данные физикального и лабораторного исследования и ФЭса ^< 1 % ука­зывают на СГГ.

17.  Как лечат гиперкальциемию?

Тяжелая гиперкальциемия в большинства случаев требует применения множест­ва лекарственных средств. Необходимо по возможности реже использовать на­именьшие дозы, обеспечивающие поддержание приемлемого уровня кальция в сы­воротке. Для лечения обычно применяют физиологический раствор, кальцитонин, золедроновую кислоту и глюкокортикоиды (по показаниям). После устранения обезвоживания назначают фуросемид, чтобы предотвратить перегрузку объемом и стимулировать диурез. При тяжелой или не поддающейся обычной терапии гипер­кальциемии, а также при гиперкальциемическом кризе, может потребоваться гемо­диализ, применение пликамицина и галлия. В таких случаях необходима консульта­ция специалистов.

19.  Каков механизм действия кальцимиметиков при гиперкальциемии?

Новый кальцимиметик цинакальцет проходит IV фазу клинических испытаний. Кальцимиметики могут оказаться наиболее эффективными средствами лечения ги­перкальциемии при гиперпаратиреозе. Они активируют мембранные кальциевые рецепторы, присутствующие во многих клетках, в том числе на поверхности главных клеток околощитовидных желез. Эти рецепторы, «ощущая» внеклеточной концент­рацию кальция во внеклеточной жидкости, изменяют скорость секреции ПТГ. Каль­цимиметики меняют чувствительность кальциевых рецепторов на паратиреоцитах таким образом, что кривая «кальций - ПТГ» сдвигается влево. Это приводит к сни­жению реакции паратиреоцитов на стимулирующее действие низкой внеклеточной концентрации кальция и повышению их чувствительности к супрессивному дей­ствию высокой внеклеточной концентрации кальция. В результате секреция ПТГ значительно снижается (более, чем на 50%) и соответственно снижается гиперкаль­циемия, индуцированная этим гормоном.

10. Каковы механизмы повышения уровня кальция в сыворотке?

К гиперкальциемии приводят нарушения резорбции костей, реабсорбции каль­ция в почечных канальцах и его всасывания в кишечнике. Хотя минеральный обмен поддерживается двумя разнонаправленными процессами в костной ткани, почках и кишечнике, главную роль в развитии гиперкальциемии играют только резорбция, реабсорбция и всасывание. Исключением является лишь нарушения почечной функции (в силу пре- или постренальных причин), сопровождающиеся уменьшени­ем фильтрации и экскреции кальция. На рисунке 14.3 жирными стрелками показа­ны возможные причины повышения, а пунктирными - снижения уровня кальция в сыворотке.

11. Каковы механизмы и причины гиперкальциемии?

Вышеизложенное свидетельствует о многофакторном генезе гиперкальциемии. Однако, как следует из данных таблицы 14.3, в основе большинства гиперкальциемических синдромов лежит (или преобладает) какой-либо один из возможных ме­ханизмов. Усиление резорбции костной ткани обусловлено, как правило, гумораль­ными факторами ПТГ, ПТГ-подобным пептидом (ПТГПП), трансформирующим фактором роста, фактором некроза опухолей или локальными остеолитическими процессами (под действием ПТГПП, интерлейкинов, простагландинов). Усиление всасывания кальция чаще всего связано с избытком 1,25(OH)2D, продуцируемым гранулемами или опухолями. Почти в 90% случаев гиперкальциемия обусловлена гиперпаратиреозом или раковой опухолью.

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ: ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ

• Лечение гиперкальциемии должно быть направлено на причину этого состояния - усиление резорбции костной ткани, реабсорбции кальция в почечных канальцах и его всасывания в кишечнике.
• Хотя существует более 30 основных причин гиперкальциемии, свыше 90% ее случаев обус­ловлены гиперпаратиреозом и злокачественными опухолями.
• Большинство больных с тяжелой гиперкальциемией нуждается в устранении обезвоживания (введением физиологического раствора) и разнообразной лекарственной терапии, но боль­шинство терапевтических подходов направлено на ингибирование резорбции костей.
• Среди одобренных к применению при гиперкальциемии дифосфонатов наиболее активным является золедроновая кислота; ее преимущество перед памидронатом заключается в крат­ковременности инфузии (4 мг в/в за 15 минут).
• Недавно в качестве средства лечения вторичного гиперпаратиреоза и рака околощитовид­ных желез был одобрен кальцимиметик цинакальцет. При вторичном гиперпаратиреозе и бо­лезни почек цинакальцет снижает уровень ПТГ на 40-50% и уменьшает концентрации каль­ция и фосфора в сыворотке. Хотя он пока не одобрен к применению при первичном гиперпа­ратиреозе. ио снижает уровень ПТГ и при этом заболевании.