22. Какие признаки позволяют заподозрить врожденной гиперплазии коры надпочечников?

На ВГКН у новорожденных указывают гипоадреналовый криз или выраженная потеря соли. Вероятность ВГКН высока также при обнаружении у ребенка наруж­ных половых органов промежуточного типа. Поскольку в отсутствие лечения гипо­адреналовый криз и сольтеряющий синдром могут приводить к смерти, обнаруже­ние у новорожденного наружных половых органов промежуточного типа требует быстрых исследований для подтверждения или исключения ВГКН. У большинства мальчиков с ВГКН наружные половые органы сохраняют нормальное строение, и поэтому во многих случаях (особенно при отсутствии данных о ВГКН в семейном анамнезе) диагноз при рождении не устанавливается.

23. Какие клинические признаки подтверждают или исключают диагноз ВГКН у новорожденных с наружными половыми органами промежуточного типа?

У подавляющего большинства генетических девочек с ВГКН при рождении об­наруживаются наружные половые органы промежуточного типа. У генетических же мальчиков, наоборот, ВГКН только в редких случаях бывает причиной такой аномалии. Поэтому при промежуточном строении наружных половых органов у генетических мальчиков ВГКН маловероятна. Это уменьшает необходимость срочных диагностических исследований, поскольку другие расстройства, обуслов­ливающие такую аномалию у генетических мальчиков, редко грозят смертельным исходом. Присутствие гонад в мошонке или в паховой области говорит о мужском поле ребенка, так как пальпируемые гонады почти всегда являются яичками. На­против, обнаружение матки (при физикальном исследовании или с помощью УЗ И) у ребенка с промежуточным типом строения наружных половых органов убедительно свидетельствует о его генетическом женском поле, что увеличивает вероятность ВГКН.

24. Обсудите роль молекулярно-биологических методов в диагностике ВГКН.

Современные молекулярно-биологические методы (в отличие от традиционного хромосомного анализа), позволяют быстро установить генетический, пол новорож­денного. Учитывая тяжелые последствия ВГКН, следует, не дожидаясь результатов гормональных исследований, предполагать это состояние у любой генетической де­вочки с промежуточным типом строения наружных половых органов. Относить та­кого ребенка к тому или иному полу нужно, вероятно, лишь на основании результа­тов молекулярного анализа, поскольку ошибка грозит тяжелыми психологическими проблемами для него и его семьи. Ранняя диагностика и соответствующее лечение позволяют также избежать последствий длительного воздействия избытка надпо­чечниковых андрогенов (низкорослости, нарушения половой идентификации у де­вочек и психосексуальных расстройств у девочек и мальчиков).

25. Как подтверждают диагноз ВГКН?

Поскольку изначально неизвестно, носителем какого именно ферментативно­го дефекта является новорожденный с предполагаемой ВГКН (за исключением из­вестных случаев такого дефекта в семейном анамнезе), следует определять содер­жание в сыворотке всех продуктов стероидогенеза до и после введения 250 мкг АКТГ. Недавно появилась возможность их определения в моче с помощью газовой хроматографии/масс-спектроскопии. Необходимо также определять активность ренина плазмы и уровень альдостерона. Повышенное содержание одного из стеро­идов при сниженном уровне другого помогает выяснить недостаточность конкрет­ного фермента.

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ: ВГКН

1.  ВГКН, самая распространенная врожденная патология, представляет собой группу нарушений, наследуемых аутосомно-рецессивным способом; чаще всего в основе ВГКН лежит недостаточность 21-гидроксилазы.

2.  Наиболее тяжелыми проявлениями ВГКН являются промежуточный тип строения наружных половых органов у новорожденных, неонатальный сольтеряющий синдром, окончательная низкорослость и преждевременное половое развитие.

3.  ВГКН диагностируют по результатам определения предшественников кортизола до и через 1 час после в/в введения 250 мкг тетракозактида. Ранняя диагностика, лечение малыми дозами кортикостероидов на первом году жизни и применение флудрокортиэона (даже в отсутствие клинических проявлений сольтеряюще-го синдрома) обеспечивают реализацию генетического потенциала роста у больных с ВГКН.

4. ВГКН редко бывает причиной формирования наружных половых органов промежуточного типа у генетических мальчиков.

12.  Какова частота гетерозиготного носительства недостаточности 21-гидроксилазы среди населения в целом?

Гетерозиготными носителями недостаточности 21-гидроксилазы (т.е. носителя­ми дефекта одного из аллелей гена CYP21A2) являются менее 2% всего населения. Такие люди остаются здоровыми во всех отношениях, но у них может иметь место повышенная реакция 17-гидроксипрогестерона на стимуляцию АКТГ.

13.  Какова частота недостаточности 11р-гидроксилазы?

Распространенность недостаточности lip-гидроксилазы (второй по частоте формы ВГКН) в общей популяции составляет 1/100000 новорожденных, но среди евреев марокканского происхождения достигает 1/5000, ВГКН, обусловленная не­достаточностью других ферментов стероидогенеза, встречается крайне редко.

14.  Объясните причину развития гиперплазии надпочечников.

Гиперплазия коры надпочечников начинает развиваться во внутриутробном пе­риоде. Недостаточность того или иного фермента синтеза кортизола обусловливает снижение уровня этого гормона в сыворотке плода. Кортизол по механизму отрица­тельной обратной связи ингибирует секрецию АКТГ гипофизом и КРГ гипоталаму­сом, и при снижении уровня кортизола секреция КРГ и АКТГ возрастает. Эта реак­ция направлена на преодоление блокады ферментов стероидогенеза и нормализа­цию уровня кортизола в сыворотке. Хронический стимулирующий эффект АКТГ обусловливает гиперплазию коркового вещества надпочечников.

15.  Каковы наиболее тяжелые клинические последствия ВГКН?

Наиболее тяжелым проявлением ВГКН является гипоадреналовый криз у ново­рожденных. Он обычно развивается при генетических дефектах, обусловливающих резкое снижение активности ферментов стероидогенеза. Опасность криза особенно велика у генетических мальчиков, у которых при ВГКН наружные половые органы сохраняют свое строение, что препятствует ранней диагностике заболевания. У 60-70% больных с недостаточностью 21-гидроксилазы имеет место сольтеряющая форма ВГКН. В этих случаях снижается продукция ДОК и альдостерона, что приво­дит к артериальной гипотонии, гиповолемии, гипонатриемии, гиперкалиемии и по­вышению активности ренина плазмы. Степень недостаточности ферментов зависит от конкретного генетического дефекта и в разных семьях значительно различается.

16.  Каковы другие клинические проявления ВГКН у женщин?

Многие стероидные соединения, образующиеся до этапов, катализируемых де­фектными ферментами (21-гидроксилазой, Ир-гидроксилазой или Зр-гидроксистеро-иддегидрогеназой), обладают андрогенной активностью. Их избыток может вызывать:

• вирилизацию наружных половых органов у новорожденных женского пола (женский псевдогермафродитизм);
• типичное для мальчиков поведение девочек (мальчишеские игрушки и игры, агрессивность), хотя в зрелом возрасте большинство женщин имеют гетеро­сексуальную ориентацию и идентифицируют свою принадлежность к женско­му полу;
• ускорение роста в раннем детстве, но окончательную низкорослость (из-за преждевременного закрытия эпифизарных зон роста).

17. Каковы проявления недостаточности 17а-гидроксилазы?

При недостаточности 17а-гидроксилазы снижается синтез андрогенов; поэтому наружные половые органы у новорожденных женского пола сохраняют нормальное строение. Однако в период полового развития у таких больных отмечаются:

• первичная (или изредка вторичная) аменорея;
• артериальная гипертония;
• гипокалиемия (из-за повышенной продукции минералокортикондов).

18. Каковы проявления неклассических форм ВГКН?

У детей с неклассическими формами ВГКН (ранее называемыми поздно начина­ющейся гиперплазией коры надпочечников) клинические симптомы обычно отсут­ствуют, и наружные половые органы сохраняют нормальное строение. Однако позд­нее наблюдаются:

• преждевременное половое развитие;
• тяжелая угревая сыпь;
• гирсутизм;
• олигоменорея;
• бесплодие.

19. Каково соотношение надпочечниковых инциденталом  ВГКН?

У больных с ВГКН и гетерозиготных носителей ферментативного дефекта инциденталомы надпочечников обнаруживаются чаще, чем в общей популяции. И наобо­рот, у 60% лиц с надпочечниковыми инциденталомами выявляется повышенная ре­акция 17-гидроксипрогестеронана АКТГ.

20. Чем отличаются проявления проявления врожденной гиперплазии коры надпочечников у мужчин?

У новорожденных мальчиков с ВГКН, обусловленной недостаточностью 21-гид­роксилазы или 11 р-гидроксилазы, наружные половые органы сохраняют нормаль­ное строение. Поэтому диагноз зачастую запаздывает, особенно если симптомы сольтеряющего синдрома возникают не на первой неделе жизни, а позднее. В даль­нейшем может отмечаться:

• преждевременное половое развитие;
• ускоренный рост (при окончательной низкорослости);
• угревая сыпь;
• увеличение размеров яичек (за счет роста присутствующих в них остатков ткани надпочечников);
• бесплодие (редко).

21. Опишите проявления врожденной гиперплазии коры надпочечников, связанной с недостаточностью других фермен­тов, у мужчин.

При ВГКН, обусловленной недостаточностью 17а-гидроксилазы, Зр-гидроксие-тероиддегидрогеназы или фермента, отщепляющего боковую цепь холестерина, во внутриутробном периоде не продуцируются андрогены, необходимые для форми­рования наружных половых органов по мужскому типу. Поэтому эти органы у маль­чиков при рождении либо недостаточно вирилизированы, либо имеют имеет типич­но женское строение (мужской псевдогермафродитизм).

7. Какие генетические дефекты чаще всего обусловливают недостаточность CYP21A2?

Сходство CYP21A1 и CYP21A2 обусловливает возможность их рекомбинации при мейозе, которая лежит в основе большинства случаев недостаточности CYP21А2. На долю генной конверсии приходится примерно 30% мутаций; второе место по час­тоте занимают делеции CYP21А2, а Затем - точечные мутации этого гена.

8.   Чем определяется фенотип  Врожденной гиперплазии коры надпочечников ?

Фенотип ВГКН зависит от конкретных аномалий гена CYP21A2.

•  При полном выпадении активности 21-гидроксилазы, обусловленной, как правило, крупными делениями гена, имеет место преимущественно солетеряющий синдром.
• При низкой (но определимой) активности 21-гидроксилазы, обусловленной точечными мутациями гена, развивается простая форма ВГКН.
• При сохранении 20 60% активности (замены консерватив­ных аминокислот) чаще всего имеет место неклассическая форма ВГКН.
• У гетерозигот возможны легкие аномалии фермента, не появляющиеся кли­нически.

9.   Назовите вторую по частоте причину врожденной гиперплазии коры надпочечников

Второй по частоте причиной ВГКН (7% всех случаев) является недостаточность 11 р-гидрокенлазы (CYP11B). Этот дефект также наследуется аутосомно-рецесси-ным способом и обусловлен мутацией короткого плеча хромосомы 8 (8q24.3). В ре­зультате возрастает продукция ДОК (что приводит к артериальной гипертонии), а также андрогенов и их предшественников, что обусловливает промежуточное стро­ение наружных половых органов у генетических девочек.

10.   Расскажите о более редких формах ВГКН.

К более редким формам ВГКН относятся недостаточность 17а-гидроксилазы и Зр-гидроксистероиддегидрогеназы. Описано менее 200 случаев недостаточности 17 а-гид роке ил азы, в основе которой лежат 40 мутаций гена CYP17 на участке в 8,7 т.п.н. короткого плеча хромосомы 10 (10q24.3). Недостаточность этого фермен­та обусловливает артериальную гипертонию и гипокалиемию (из-за избытка ДОК, приводящего к подавлению секреции ренина и альдостерона), равно как и дефицит андрогенов и их предшественников. Это приводит к псевдогермафродитизму у маль­чиков и задержке полового развития у мальчиков и девочек (см. пункты 16 и 21)

11.   Какова частота ВГКН?

ВГКН - одно из наиболее частых наследственных заболеваний. В большинстве стран частота самой распространенной формы ВГКН - недостаточности 21-гидро-ксилазы составляет примерно 1/10000-15000 новорожденных. Распространен­ность этого дефекта в разных этнических группах резко различается и наиболее вы­сока среди евреев-ашкенази Восточной Европы. Частота неклассической формы недостаточности 21-гидроксилазы среди потомков восточноевропейских евреев до­стигает 1/100-1000.