БЕТА-БЛОКАТОРЫ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

GEMINI: применение b-блокаторов при артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом

В исследовании GEMINI (The Glycemic Effects in Diabetes Mellitus Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives) /28/ исследовался во­прос увеличения частоты сахарного диабета 2-го типа при приеме b-блокаторов. Уникальным p-блокатором со свойствами, отличающими его от других b-блокаторов, является карведилол. В данном двойном слепом РКИ сравни­валась эффективность контроля уровня сахара в крови карведилолом и мето­пролола тартратом в контексте сердечно-сосудистых факторов риска у 1235 пациентов, страдающих гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2-го типа (гликозилированный гемоглобин [HbAlc], 6,5-8,5%), получавших ингибитор АПФ или б локатор АТ. Была проведена рандомизация больных: первая группа получала карведилол в дозе 6,25-25 мг, вторая — метопролола тартрат в дозе 50-200 мг (2 раза в день) /28/.

•  На 35-й неделе наблюдения среднее значение HbAlc увеличивалось при терапии метопрололом (0,15% [0,04%]; р < 0,001), но не увели­чивалось в группе карведилола (0,02% [0,04%]; р = 0,65).
•  Чувствительность к инсулину увеличивалась в группе карведилола (-9,1%; р = 0,004) в отличие от метопролола (-2,0%; р = 0,48) /28/.
•  Терапия карведилолом не влияла на уровень HbAlc (среднее [сред­неквадратичное] отклонение от исходного уровня 0,02% [0,04%]; 95%; от -0,06 до -0,10%; р = 0,65), тогда как при назначении мето­пролола уровень HbAlc увеличивался (0,15% [0,04%]; 95%; 0,08- 0,22%; р< 0,001) /28/.
• Уровень АД в обеих группах был одинаковым. В группе метопроло­ла увеличивался уровень триглицеридов (13%; р < 0,001), тогда как карведилол влияния не оказывал. В группе метопролола отмечалась значительная прибавка больных в весе (среднее [среднеквадратич­ное] отклонение 1,2 [0,2] кг для метопролола, р < 0,001 в сравнении с 0,2 [0,2] кг для карведилола, р = 0,36) /28/.

В исследовании MRC/BHF /23/ было показано, что у пациентов из груп­пы высокого сосудистого риска терапия симвастатином в дозе 40 мг отличается безопасностью и снижает риск кардиологических осложнений, инсультов и не­обходимость реваскуляризации как минимум на треть. Необходимо отметить, что снижение уровня холестерина приводит к уменьшению риска осложнений независимо от исходного уровня, пола и возраста, что и наблюдалось у 4000 больных с общим уровнем холестерина менее 5 ммоль/л (200 мг/дл) /23/.

Было зарегистрировано значительное снижение общей смертно­сти (1328 [12,9%] летальных исходов среди 10 269 пациентов, по­лучавших симвастатин, по сравнению с 1507 [14,7%] летальными исходами среди 10 267 пациентов, получавших плацебо; р = 0,0003) благодаря значительному пропорциональному снижению смертно­сти от коронарной патологии на 18% (587 [5,7%] против 707 [6,9%]; р = 0,0005). Отмечалось выраженное снижение частоты ИМ при­мерно на 25% (898 [8,7%] против 1212 [11,8%]; р < 0,0001), частоты Ijgffi инсультов (444 [4,3%] против 585 [5,7%]; р < 0,0001) и частоты ре­васкуляризации (939 [9,1%] против 1205 [11,7%]; р < 0,0001)/23/.

PROSPER: правастатин у пожилых пациентов В исследовании PROSPER (the Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) /24/ 40 мг правастатина назначалось 5804 рандомизирован­ным пациентам в возрасте 70-82 года. За 3,5 года наблюдения в группах от­сутствовала разница в частоте инсультов, однако летальность от ИБС снизи­лась на 24% /24/. В группе правастатина было зарегистрировано 245 случаев развития рака по сравнению с 199 случаями в группе плацебо. Чаще всего встречался рак груди и органов желудочно-кишечного тракта. В группе пра­вастатина увеличилось число постановки диагноза рака по сравнению с пла­цебо (HR = 1,25; 95%, 1,04 - 1,51; р = 0,20) /24/. Настороженность по данной проблеме подчеркивается тем, что в исследовании CARE /25/ в группе пра­вастатина было зарегистрировано 12 случаев рака по сравнению с 1 случаем в контрольной группе (см. главу 18 «Споры о статинах»).

LIPID: профилактическое действие правастатина В этом РКИ сравнивалась эффективность правастатина в дозе 40 мг с плацебо у 9014 больных с ИМ в анамнезе, госпитализациями по поводу не­стабильной стенокардии, уровнем холестерина 155-271 мг/дл в возрасте 31- 75 лет. Обе группы больных получили рекомендации по соблюдению диеты, снижающей уровень холестерина. Первичным исходом служили летальные исходы от ИБС /26/.

За средний период наблюдения 6,1 года в группе плацебо общая смертность составила 14,1% по сравнению с 11% в группе права­статина (относительное снижение риска на 22%; 95%, 13-31%; р < 0,001). Летальность от ИБС составила 8,3% в группе плацебо и 6,4% в группе правастатина, относительное снижение риска соста­вило 24% (95%, 12-35%; р < 0,001) /26/. Важно отметить отсутст­вие разницы в смертности от рака (128 в группе правастатина и 141 в группе плацебо) /26/.

AFFIRM: контроль частоты сердечных сокращений и контроль ритма при фибрилляции предсердий

В РКИ AFFIRM (The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management) в течение 2-5 лет проводилось сравнение эффективности контроля ЧСС с контролем ритма /27/. Были получены следующие ре­зультаты:

Задачей первичной терапии является контроль ЧСС. В группе контроля ЧСС 51% больных получали дигоксин и 49% получали (3-блокатор. За 2 года наблюдения было отмечено, что восстановле­ние и поддержание синусового ритма не влияет на уровень смертно­сти. Больным, которым осуществлялся контроль ритма, все равно требовалось назначение варфарина (70%); отмечалось незначитель­ное повышение смертности, частоты развития инсультов и повтор­ных госпитализаций, также наблюдались случаи развития бради­кардии с остановкой сердца, а также пируэтной тахикардии /27/. Для контроля ритма примерно у 39% больных использовался ами­одарон, у 33% — соталол, у 10% — пропафенон, часто требовалось изменение терапии и дозы препаратов.

Исследование проводилось в Нидерландах среди больных, страдаю­щих постоянной формой фибрилляции предсердий в течение менее 1 года. Больным первой группы проводилась электрическая кардиоверсия и лекар­ственная терапия для контроля ритма, второй группы — контроль ЧСС. Было показано, что эффективность терапии по контролю ЧСС не уступает таковой при контроле ритма. Частота нелетальных осложнений была немного выше в группе контроля ритма. Сердечно-сосудистая смертность в обеих группах была одинаковой.

В исследовании ASTEROID (Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden) /20/ прово­дилась оценка способности высокоинтенсивной терапии, статинами приво­дить к регрессии атеросклеротических бляшек на основании ультразвуко­вого внутрисосудистого исследования (ВСУЗИ) с расчетом процентного объема бляшки (ПОБ), который является наиболее точным показателем про­грессии и регрессии патологии. На исходном этапе ВСУЗИ было выполнено 507 пациентам, получавшим 40 мг розувастатина в сутки. Через 24 месяца 349 больным прошли серию ВСУЗИ /20/. Определялись два основных параме­тра: изменение ПОБ и изменение номинального объема бляшки на участке 10-миллиметровых субсегментов, где на исходном этапе наблюдалась наи­большая тяжесть патологии. Через 24 месяца было обнаружено, что:

•  Среднее изменение ПОБ для всех сосудов составило -0,98% (3,15%), с медианой — 0,79% (97,5% ДИ от -1,12% до -0,53%]р < 0,001 по срав­нению с исходным). Среднее изменение объема бляшки в 10-мм суб­сегменте составило -6,1 (10,1) мм³, с медианой -5,6 мм³ (97,5% ДИ от -6,8 до -4,0 мм³;р < 0,001 по сравнению с исходным). Изменение об­щего объема бляшек показало уменьшение медианы на 6,8% со сред­ним снижением на -14,7% (25,7) мм³ с медианой -12,5 мм³ (95% ДИ от -15,1 до -10,5 мм³; р < 0,001 по сравнению с исходным) /20/.
•  Средний исходный уровень ХС-ЛПНП составлял 130,4 (34,3) мг/дл и снизился до 60,8 (20,0) мг/дл (53,2%; р < 0,001) /21/. Средний ис­ходный уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) состав­лял 43,1 (11,1) мг/дл и увеличился до 49,0 (12,6) мг/дл
• Побочные явления встречались редко и были эквивалентны явле­ниям, наблюдавшимся при других исследованиях статинов.

Nissen с коллегами пришли к заключению, что высокоинтенсивная терапия розувастатином в дозе 40 мг/день приводила к снижению уровня ХС-ЛПНП в среднем до 60,8 мг/дл и увеличению ХС-ЛПВП на 14,7%.

Такое выраженное улучшение уровня липидов приводило к значительной регрессии бляшки по всем трем исследованиям ВСУЗИ /20/. Blumental с со- авт. /21/, однако, выявили некоторые недостатки исследования, а именно отсутствие контрольной группы, получавшей менее интенсивные схемы сни­жения ХС-ЛПНП, а также отсутствие парных ВСУЗИ в менее пораженных сегментах коронарной артерии, требующихся для демонстрации воспроизво­димости измерения объема бляшки. В исследовании не был освещен момент относительно соответствия снижения уровня ХС-ЛПНП и регрессии объема бляшки, что могло бы показать, действительно ли нужна была высокоинтен­сивная терапия. Тем не менее это исследование является первым четким сви­детельством выраженной регрессии атеросклеротических бляшек коронар­ной артерии при снижении уровня ХС-ЛПНП.

Исследования ASTEROID /20/, PROVEIT-TIMI 22 /17/ и другие РКИ, обсуждаемые в главе 18, говорят нам о необходимости пересмотра су­ществующих руководств /22/.