Поиск по сайту
Ингибиторы апф/блокаторы at II снижают риск развития сахарного диабета: правда или ложь?
В исследовании LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension) /5/ производилось сравнение атенолола и лозартана. Проведенный анализ выявил наличие 15% увеличения числа новых случаев сахарного диабета за 5 лет, но абсолютный рост уровня глюкозы установлен не был. Большое число больных из группы, получавшей (З-блокаторы, принимали диуретики, но количество таких пациентов приведено не было. Анализ /6/ большинства исследований, включая LIFE, предполагал, что увеличение риска развития новых случаев сахарного диабета встречалось только среди больных с исходно повышенным уровнем глюкозы крови и семейной предрасположенностью к сахарному диабету /6/.
В исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation) новые случаи сахарного диабета 2-го типа отмечались на 25% чаще у больных, получавших амлодипин, чем получавших валсартан (13,1 против 16,4%; р < 0,0001) /7/. В других РКИ комбинировался прием ингибиторов АПФ с диуретиками и антагонистами кальция, но достоверных выводов сделать не удалось (см. испытания CONVINCE и PROGRESS в главах 8 и 9).
В РКИ было выявлено, что ингибиторы АПФ дают меньшую частоту возникновения новых случаев сахарного диабета по сравнению с (b-блокаторами и диуретиками, но этот эффект может быть связан:
- С латентным диабетом, что может иметь отдаленные последствия, поскольку лечение диабетического процесса в таких случаях отсрочено.
- Со снижением частоты доброкачественного обратимого нарушения толерантности к глюкозе.
Доказана эффективность комбинации ингибиторов апф с блокаторами at II правда или ложь?
По-видимому, поиск возможности практически полной блокады ре- нин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) не лишен смысла. Однако при РКИ валсартана комбинация ингибиторов АПФ и блокаторов AT II не выявила достаточного терапевтического эффекта. Комбинированная терапия не дала результатов и в снижении частоты осложнений СН. Но особенно важно то, что при комбинировании вальсартана с (3-блокатором, используемым для лечения СН, увеличивался уровень смертности /2/.
В дополнение к исследованию CHARM после 41 месяца наблюдения у больных, получавших кандесартан, на 15% реже возникали первичные конечные точки по сравнению с получавшими плацебо (42 против 37,9%; р = 0,0011). Такой результат имел место вне зависимости от того, получали ли больные (З-блокаторы, и не зависел от дозы ингибитора АПФ /1/. Дополнительное назначение к ингибитору АПФ кандесартана приводило к дальнейшему клинически важному снижению числа госпитализаций и сердечно-сосудистой смертности больных с СН, но уровень общей смертности не уменьшался. При комбинации ингибитора АПФ и блокатора AT II необходима осторожность ввиду возможности возникновения гиперкалиемии, особенно при дисфункции почек, часто наблюдающейся в пожилом возрасте. В исследовании CHARM гиперкалиемия возникала у . 2,7% больных, а уровень креатинина по сравнению с плацебо увеличился на 3,7%.
Предпочтительнее ингибитор АПФ комбинировать с антагонистом альдостерона, чем с блокатором AT II. Однако при лечении больных с СН антагонистами альдостерона необходима осторожность, поскольку эти препараты могут вызывать гиперкалиемию, а комбинация с блокатором AT II способна привести к тяжелой гиперкалиемии. Стратегия полной блокады РААС с помощью комбинации ингибиторов АПФ с блокаторами AT II остается спорной, особенно учитывая доказанный в РКИ успех сочетания ингибитора АПФ с антагонистом альдостерона (спиронолактон в исследовании RALES /8/ и эпле- ренон в EPHESUS /9/).
Применение ингибиторов апф с сохраненной систолической функцией
Было доказано, что ингибиторы АПФ улучшают исходы СН и ИМ. Однако доказательства их значительных преимуществ при ИМ с сохраненной систолической функцией ЛЖ, возможно, окончательными не являются. Al-Mallah и соавт. /10/ проанализировали 6 из 61 РКИ, используя специальные критерии включения. 16 772 больных получали ингибитор АПФ, а 16 728 — плацебо. Лечение сопровождалось снижением уровня сердечно-сосудистой смертности: RR = 0,83 (0,72-0,96), ДИ = 95%, р = 0,01; нелетальных ИМ: RR = 0,84 (0,75-0,94), ДИ - 95%, р = 0,003; смертности от всех причин: RR = 0,87 (0,81-0,94), ДИ = 95%, р = 0,0003 и скорости реваскуляризации: RR = 0,93 (0,87-1,00), ДИ = 95%, р = 0,04. Лечение 100 пациентов в течение в среднем 4,4 года предотвращает либо одну смерть, либо один нелетальный ИМ, либо одну смерть от сердечно-сосудистых причин. Совокупные доказательства, полученные в этом мета-анализе, показали небольшой благоприятный эффект ингибиторов АПФ на клинические исходы у больных с коронарной патологией с сохраненной систолической функцией ЛЖ /10/.
Существуют два основных типа рецепторов ангиотензина II: ATt и АТ2. Большинство эффектов ангиотензина II опосредуются через АТ рецепторы. Блокаторы AT II специфически блокируют ATt-рецепторы, что вызывает блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, хотя мы и знаем, что блокада эта неполная. Поскольку ангиотензин может синтезироваться вне ренин-ангиотензиновой системы, антагонисты ангиотензиновых рецепторов могут обеспечивать более эффективный контроль уровня ангиотензина II, чем ингибиторы АПФ. Главным механизмом образования ангиотензина II в сердце является не АПФ, а серин-протеаза, химаза. Ангиотензин I может превращаться в ангиотензин II такими ферментами, как катепсин, трипсин и сердечная химаза, но точный вклад этих альтернативных механизмов в продукцию ангиотензина пока неясен.
Блокада ангиотензина II вызывает усиление выделения супероксида, что увеличивает биоактивность NO. Самым важным является тот факт, что АТ2-рецепторы не блокируются блокаторами AT II. По-видимому, АТ2-рецепторы играют физиологическую кардиопротективную роль: участвуют в выработке брадикинина, NO, простагландинов в почках, в ингибировании клеточного роста, запуске клеточной дифференциации и апоптозе. В обзоре Burnier /10/ приводятся необходимые детали и ссылки. Доказанный положительный эффект при применении у больных с сахарным диабетом 2-го типа /18, 19, 31/, отсутствующий у ингибиторов АПФ, обеспечил популярность
|
Название препарата: Ирбесартан
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Предосторожность: у 1,9% больных, получавших терапию валсартаном, развивалась нейтропения. При приеме блокаторов AT II было отмечено повышение ферментов печени и в редких случаях возникновение тяжелых печеночных расстройств с двумя летальными исходами.
Название препарата: Телмисартан__________
Торговые наименования: Micardis
Форма выпуска:________ 40,80 мг______________
Доза:_________________ 20-80 мг один раз в день
Период полураспада: 24 ч_________________
98% с калом в отношении развития терминальных стадий почечной патологии (RR = 0,87 (0,75-0,99)). У больных с диабетической нефропатией в сравнительных исследованиях не наблюдалось преимущества ингибиторов АПФ и блокаторов АТв отношении удвоения уровня креатинина (RR = 1,09 (0,55-2,15)), развития терминальных стадий почечной патологии (RR = 0,89 (0,74-1,07)), скорости клубочковой фильтрации и содержания креатинина. Плацебо-контролируе- мые исследования ингибиторов АПФ и блокаторов AT II показали большие преимущества, чём сравнительные исследования, в отношении всей патологии почек, но сопровождались существенным снижением АД при приеме ингибиторов АПФ и блокаторов АТ. Исследователи заключили, что:
- Преимущества ингибиторов АПФ и блокаторов AT II при почечной патологии, выявленные в плацебо-контролируемых исследованиях, являются результатом снижения АД /4/.
Артериальная гипертензия
Ингибиторы АПФ и блокаторы AT II показаны при гипертензии любой степени. Поскольку эти препараты не вызывают задержку натрия и воды, они часто используются в виде монотерапии без диуретиков. Это обеспечивает
При злокачественной гипертензии.
- При гипертензии в результате приема оральных контрацептивов.
- При коарктации аорты.
- Непосредственно после диализа у больных с хронической почечной недостаточностью, когда потеря натрия и воды сочетается с активацией ренин-ангиотензиновой системы и отвечает на ингибирование НрГ АПФ /13/.
- Для лечения гипертензии в сочетании с СН, когда ингибиторы АПФ являются идеальным средством. В этой группе больных систолическое АД должно поддерживаться на уровне менее 140 мм рт. ст. Использование ингибиторов АПФ дополняет терапию диуретиками, поскольку применение диуретиков в этом случае стимулирует ренин-ангиотензиновую систему.
Особенно ингибиторы АПФ рекомендуется назначать при следующих клинических ситуациях:
- При сочетании гипертонии и сахарного диабета. Ингибиторы АПФ в данном случае являются препаратами выбора, поскольку они не имеют побочного влияния на метаболизм глюкозы, обладают доказанной эффективностью снижения диабетической протеинурии, также имеются данные, указывающие на увеличение продолжительности жизни нефрона. Ингибиторы АПФ увеличивают инсулин-опосредованный захват глюкозы, этот эффект может являться важным фактором в лечении гипертензии, сочетающейся с сахарным диабетом.
- Эти препараты показаны гипертоникам с гиперлипидемией, поскольку они не влияют на липидный спектр крови. При необходимости комбинация с b-блокаторами может обеспечить кардиопротективное действие.
- Тканевое ингибирование АПФ позволяет использовать ингибиторы АПФ для снижения АД больным после нефрэктомии.
Несмотря на то что эти препараты являются очень эффективными у больных с почечной гипертензией, у таких пациентов их необходимо применять с огромной осторожностью, поскольку при двустороннем стенозе почечной артерии или стенозе артерии единственной почки может развиться тяжелая почечная недостаточность. Так как ингибиторы АПФ вызывают дилатацию эфферентной артериолы, они могут спровоцировать развитие почечной недостаточности или даже потерю почки.
Сердечная недостаточность
Ингибиторы АПФ обусловили большой прорыв в лечении СН, что привело как к нивелированию симптомов, так и к увеличению продолжительности жизни при использовании в комбинации с диуретиками и дигокси- ном /14/. Снижение сердечного выброса при СН запускает компенсаторный ответ, включающий стимуляцию симпатической нервной системы и ренин- ангиотензин-альдостероновой системы. В результате этого увеличиваются общее периферическое сопротивление и постнагрузка с последующим ухудшением функции сердца, что приводит к замкнутому кругу (см. главу 12). Ингибиторы АПФ играют жизненно важную роль, ограничивая патофизиологические механизмы, которые не корректируют, а усугубляют сердечную декомпенсацию.
Положительный эффект диуретиков при борьбе с СН ограничивается чрезмерной стимуляцией ренин-ангиотензиновой системы; добавление к терапии ингибиторов АПФ приводит к улучшению ситуации/которое частично является результатом снижения артериального и венозного давления, также важным механизмом является восстановление электролитного баланса.
Стимуляция симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы вызывает интенсивную задержку натрия и воды в проксимальных и дистальных нефронах. Также происходит рост венозного тонуса. Оба этих механизма приводят к увеличению давления наполнения, что увеличивает преднагрузку. Ингибиторы АПФ частично ингибируют задержку натрия и воды и снижают тонус вен, что приводит к снижению преднагрузки, уменьшению выраженности симптомов застоя в легких и увеличению толерантности к физическим нагрузкам. Улучшение функциональной активности превосходит эффект гидралазина и эквивалентно эффекту комбинации ги- дралазина с изосорбида динитратом.
Исследование CONSENSUS (The Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) показало увеличение продолжительности жизни у больных СН IV класса по NYHA, лечившихся более 6 месяцев эналаприлом в комбинации с диуретиками и дигоксином. Уровень смертности за 6 месяцев составил 26% при применении эналаприла против 44% для диуретиков в сочетании с дигоксином без эналаприла (р < 0,001). Было показано, что 42% пациентов, получавших эналаприл, удалось снизить функциональный класс СН по сравнению с 22% в контрольной группе (р = 0,001). При обследовании больных с СН, имеющих фракцию выброса менее 35%, эналаприл показал первой линии при лечении больных с сахарным диабетом 2-го типа как при наличии, так и при отсутствии гипертензии. Важным является тот факт, что снижение артериального давления ниже 130 мм рт. ст., трудно достигаемое при монотерапии, является второстепенной целью (см. также классификацию артериальной гипертензии по степеням и обсуждение в главе 1 преимуществ (3-блокаторов, выявленных United Kingdom Prospective Diabetes Study Group — британской группой по изучению сахарного диабета).
Коарктация аорты
При этой патологии ренин-ангиотензиновая система особенно активна, соответствующую роль в связи с этим приобретают и ингибиторы АПФ.
Аегочная гипертензия
Ингибиторы АПФ способны снижать давление в легочной артерии и увеличивать сердечный выброс и функциональную способность сердца. Как и для других препаратов, улучшения обычно выражены несильно.
Почечный криз при склеродермии
Это состояние приводит к активации ренин-ангиотензиновой системы с быстрым прогрессированием почечной недостаточности. Терапия ингибиторами АПФ может предотвратить прогрессирование заболевания и увеличить продолжительность жизни /20/. В одном интересном докладе /21/ был описан клинический случай, когда отсутствовал успех от применения лозар- тана для контролирования артериального давления в случае почечного криза при склеродермии, в то же время как хороший контроль достигался применением ингибитора АПФ. Поэтому, очевидно, возможны мелкие отличия между ингибиторами АПФ и блокаторами AT II, имеющие значение в клинике.
Синдром Барттера
Достигается коррекция гипокалиемии.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
- Стеноз почечной артерии единственной почки или выраженный двусторонний стеноз /22/, У больных со значительным стенозом почечной артерии почечное кровообращение в огромной степени
СОВЕТЫ ПО ПРИМЕНЕНИЮ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Типотензия
Симптоматическая гипотензия нередко встречается у тех больных с СН, которые уже какое-то время получали диуретики, а также у больных с односторонним выраженным стенозом почечной артерии и высоким уровнем ренина в крови.
Почечная недостаточность Развитие или прогрессирование почечной недостаточности может являться следствием относительной гипотензии, а также наблюдаться у больных с выраженным стенозом почечной артерии.
Гиперкалиемия
Может возникать при прогрессировании почечной недостаточности, при применении калийсберегающих диуретиков или минеральных комплексов, а также у больных гипоренинемическим гипоальдостеронизмом.
Кашель
Сухой, раздражающий, царапающий, непродуктивный кашель возникает почти у 20% больных, но в одном клиническом исследовании он наблюдался в 32% случаев и был четко дозозависимым, возникая с одинаковой частотой при приеме каптоприла, эналаприла и лизиноприла. АПФ обладает тем же эффектом, что и киназа II, полностью расщепляющая брадикинин. Накопление брадикинина приводит к возникновению кашля. Кашель поддается лечению сулиндаком и другими нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). Однако блокаторы AT II кашля не вызывают, реже возникает отек Квинке. Этот новый класс сердечно-сосудистых препаратов обсуждается в конце главы.
Потеря вкусовых ощущений Этот побочный эффект встречается нечасто и может возникать при применении всех ингибиторов АПФ, поскольку связан с присоединением цинка к субстанции. У некоторых больных при применении большинства препаратов появляется металлический или кислый привкус во рту. Изредка наблюдаются изъязвления ротовой полости.
Отек Квинке
Знать об этом редком осложнении очень важно, поскольку оно может представлять угрозу для жизни пациента, известны смертельные случаи в результате этого осложнения /24, 25/. Данное состояние, по-видимому, чаще наблюдается при применении ингибиторов АПФ длительного действия, чем при использовании каптоприла. Брадикинин и каллидин являются медиаторами наследственного отека. Таким образом, ингибирование АПФ приводит к накоплению брадикинина, который и вызывает отек Квинке.
Отек Квинке обычно наблюдается после приема самых первых доз препарата или в течение первого месяца приема /24/, но может возникать и в более поздний период. Были зарегистрированы случаи его возникновения в течение первого года терапии. Настораживающими симптомами являются локализованный фациальный или периорбитальный отек, который обычно является слабо выраженным и проходит после отмены препарата. Отек может прогрессировать в течение нескольких часов и распространяться на губы, язык и гортань с обструкцией дыхательных путей, которая может быть резистентна к назначению антигистаминных препаратов и в/в введению адреналина. Тяжелый отек гортани может привести к невозможности проведения интубации трахеи /25, 26/ и может потребовать немедленной трахеостомии. Поэтому все больные, принимающие ингибиторы АПФ с наличием даже слабых признаков отека лица и отвечающие на антигистаминные средства, должны быть госпитализированы. Им должны быть назначены адреналин и антигистаминные препараты, дальнейшее наблюдение должно проводиться в отделении интенсивной терапии, поскольку в редких случаях могут развиться угрожающие жизни ситуации /25,26/, требующие незамедлительного лечения. Назначение одних только антигистаминных средств может не оказать должного эффекта. В отдельных случаях инъекции антигистаминных препаратов на некоторое время дают кажущийся положительный эффект, однако впоследствии может развиться тяжелый отек Квинке /25, 26/.
Сыпь
У 10% пациентов на руках и туловище, иногда на лице может возникнуть сыпь (обычно пятнисто-папулезного характера). Возможно появление сильного зуда, уртикарной и эритематозной сыпи, иногда в сочетании с эо- зинофилией, и очень редко выявляется пемфигус и онихолизис. Частота возникновения сыпи при применении каптоприла и эналаприла одинаковая.
Гипертензия: начальная доза составляет 12,5 мг в первый день и затем дважды в день, увеличивая при необходимости в течение нескольких дней или недель до поддерживающей дозы 25-50 мг дважды в день. Максимальная суточная доза составляет 150 мг в день в два приема при сохраненной функции почек. При наличии почечной патологии необходимо снижение дозы и увеличение интервалов между приемами. У пожилых больных, страдающих гипертонической болезнью, а также у больных почечной патологией и при сочетании с диуретиками стартовая доза должна составлять 6,25 мг.
Механизм действия, показания, противопоказания и побочные эффекты каптоприла приведены в общем описании ингибиторов АПФ.
Фармакокинетика Было показано, что прием пищи приблизительно на 33% снижает абсорбцию каптоприла, поэтому препарат следует принимать за 1 ч до еды на голодный желудок. Влияние на АД, однако, не зависит от приема пищи. Примерно 50% каптоприла метаболизируется в печени и элиминируется почками, период полураспада составляет 2-3 ч. 25-30% каптоприла связывается альбуминами, некоторая часть связывается с эндогенными тиоловы- ми компонентами, и препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер. Влияние на артериальное давление появляется в течение получаса после приема с пиковым эффектом через 1-2 ч и продолжительностью действия 8-12 ч. Таким образом, у пациентов с гипертензией или СН терапевтический эффект каптоприла при его приеме два раза в сутки продолжается 24 ч.
|
Название препарата: |
Эналаприл |
|
Торговые наименования: |
Vasotec, Innovace |
|
Форма выпуска: |
2,5; 5; 10; 20 мг |
|
Доза: |
Гипертензия: 5-20 мг в день; максимальная — 40 мг в день; подробнее см. в тексте Сердечная недостаточность: начальная — 2,5 мг в день, затем — 10 или 15 мг один или два раза в день; максимальная — 30 мг в день; подробнее см. в тексте |
Дозирование
Сердечная недостаточность: необходимо прекратить на 24 ч прием диуретиков или снизить их дозу наполовину перед первым приемом эналаприла.
|
Название препарата: |
Периндоприл аргинин |
|
Торговые наименования: |
Престариум А |
|
Форма выпуска: |
2,5; 5; 10 мг |
|
Доза: |
начальная доза - 5 мг, рекомендованная терапевтическая дозировка при АГ -10 мг. В особых случаях - 2,5 мг; поддерживающая - 5-10 мг (в зависимости от достигнутого уровня АД), может быть снижена в зависимости от функции почек, возраста и сопутствующей терапии |
Препарат является длительно действующим, назначается один раз в день, имеет тканевую специфичность. Несмотря на заметные преимущества в активности, клиническое превосходство препарата пока еще не очевидно. Период полураспада 27-33 ч.
Купирование ятрогенной гипокалиемии, возникшей в результате приема диуретиков, ингибиторами АПФ является важным звеном в лечении больных с гипертензией и СН.
Подавление активности АДГ с помощью ингибиторов АПФ уменьшает задержку жидкости в организме, что является важным аспектом в лечении СН у больных с гипонатриемией. Этот эффект у других вазодилататоров отсутствует.
- Для предотвращения и лечения ГЛЖ эффективны как ингибиторы АПФ, так и антагонисты кальция, другие вазодилататоры этим свойством не обладают. ГЛЖ является независимым фактором риска внезапной смерти, и поэтому ее предотвращение является важным аспектом лекарственной терапии. Ингибиторы АПФ обычно хорошо переносятся, имеют мало побочных эффектов, тогда как гидралазин и агблокаторы в дозах, необходимых для достижения целевого уровня АД, без выраженных побочных эффектов в течение 6 месяцев могут принимать менее 33% пациентов. Ингибиторы АПФ вызывают значительное расширение артериол и видимое снижение тонуса вен, что приводит к уменьшению пост- и преднагрузки в отличие от других вазодилататоров, за исключением антагонистов кальция, которые тоже снижают постнагрузку. Но назначение последних приводит в движение компенсаторные механизмы, которые оказывают некоторые эффекты, нивелирующие все преимущества.
- Празозин и другие агблокаторы вызывают снижение постнагрузки и небольшое снижение преднагрузки, но они повышают частоту сердечных сокращений и скорость сердечного выброса, что приводит к опасному росту давления в аорте. Эти препараты вызывают задержку натрия и воды, что требует увеличения дозы празозина и часто проведения дополнительной диуретической терапии. Возникает тахифилак- сия, и в клинических испытаниях было доказано, что празозин неэффективен в плане увеличения продолжительности жизни при СН.
- Гидралазин подвергался обширным клиническим испытаниям. Исследование VHeFT II (The Veteran’s Administration Heart Failure Trial) /12/ показало, что препарат не является эффективным в лечении СН при комбинации с нитратами, оказывающими венодилатирующий эффект. Гидралазин приводит к значительному увеличению ЧСС и скорости сердечного выброса. Это свойство является нежелательным у пациентов с ишемической болезнью сердца и ограничивает возможности использования препарата. Другие вазо- дилататоры этого класса, включая блокаторы оц-адренорецепторов (тримазозин, индорамин, теразозин), вызывают нежелательные эффекты, схожие с таковыми у празозина и гидралазина. Данные препараты, за исключением имеющих прямое действие на почки или надпочечники, при необходимости вызывают стимуляцию ренин-ангиотензиновой системы, а также выброс катехоламинов из надпочечников и симпатическую стимуляцию, что компенсирует расширение артериол. Такие неблагоприятные эффекты, однако, позволяют изредка комбинировать один из вышеупомянутых препаратов с ингибиторами АПФ.
- Нитроглицерин главным образом является венодилататором и снижает преднагрузку. При внутривенном использовании нитроглицерина возникает минимальное снижение постнагрузки, при пероральном применении такого эффекта нет, Эти препараты также полезны при лечении хронической СН, но только в комбинации с артериальными вазодилататорами.
