38.  Каковы основные проявления миаотеннчоского синдрома Ламберта-Итона (МСЛИ)?

Основные проянлония МСЛИ -слабость и патологическая утомляемость проксимальных мыши, отбей но мышц бедер и тазового поясе, ослабление или выпадение сухожильных рефлексов» Сила мышц и сухожильные рефлексы могут увеличиваться на короткое время после физической нагрузки (посленагрузочное облегчение). Хотя при МСЛИ возможен птоз, наружные мышцы глаз и бульварные мышцы обычно бывают затронуты минимально. Может наблюдаться умеренная ве­гетативная дисфункция, которая прежде всего проявляется сухостью во рту.

39.  Какая опухоль связана с МСЛИ?

Примерно у 50-66% пациентов с МСЛИ выявляют онкологическое заболева­ние, обычно мелкоклеточный рак легких. Злокачественное новообразование удает­ся диагностировать при появлении неврологической симптоматики или позднее, но, как правило, в течение первых 2 лет. Хотя иммунологические данные свиде­тельствуют, что опухоль может играть важную роль в патогенезе МСЛИ, у мень­шей части пациентов с МСЛИ никогда не развивается злокачественный процесс.

Какие экспериментальные данные свидетельствуют об аутоиммунном патогенезе МСЛИ?

Пассивный перенос IgG от пациентов с МСЛИ животным приводит к электрофи­зиологическим нарушениям, характерным для МСЛИ. Во фракции IgG при МСЛИ обнаруживаются антитела против потенциш[-зависимых кальциевых каналов.

41.  Опишите патофизиологию аутоиммунного процесса при МСЛИ.

Основной антиген, против которого при МСЛИ разворачивается аутоиммунная атака, обнаруживается в области лресишштического окончания и клетках мелкоклеточного рака легких. Антитела при МСЛИ перекрестно реагируют с N- и L-типами потенциал-зависимых кальциевых каналов и синаптотагмином в пресинаптических окончаниях, уменьшая количество потенциал-зависимых кальциевых каналов, что предупреждает активацию каскада, ведущего к высвобождению АХ из пресинантических везикул. Снижение высвобождения АХ уменьшает деполяризацию в концевой пластике мышцы, в результате не достигается порог активации мышечного волокна.

42.  Объясните механизм нарастающего ответа после высокочастотной повторяющейся стимуляции нерва у пациентов с МСЛИ.

Уменьшение входящего тока Са²⁺ в пресинаптическое нервное окончание (вследствие воздействия антител) приводит к недостаточному высвобождениюацетилхолина. При стимуляции нерва с достаточно высокой частотой (вследствие внешней высокочастотной повторяющейся стимуляции нерва или кратковремен­ной физической нагрузки) повторяющаяся деполяризация нерва приводит к час­тому вхождению кальция, что превосходит возможности системы, выводящий кальций из клетки. В результате уровень внутриклеточного кальция временно уве­личивается, а вместе с этим нормализуется процесс высвобождения АХ, что приво­дит к драматическому увеличению амплитуды суммарного мышечного потенциала действия. Тем не менее низкочастотная стимуляции нерва приводит к снижению амплитуды мышечного потенциала действия, что можно спутать с декрементом при миастении.

43.  Каковы морфологические изменения в нервно-мышечном синапсе при МСЛИ?

У здорового человека техника замораживания-скола выявляет субмикроско­пические выпуклые структуры, образующие параллельные ряды в той части преси-наптической мембраны, где собраны кальциевые каналы. Эти «белковые частицы активной зоны» соответствуют потенциал-зависимым кальциевым каналам. При МСЛИ выявляются уменьшение количества параллельных рядов и их разрывы.

44.  Как лечится МСЛИ?

Высвобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний усиливается гуанидина гидрохлоридом, 4-аминопиридином и 3,4-диаминопиридином. Амино-пиридины, особенно 4-аминопиридин, снижают эпилептический порог. У неко­торых пациентов состояние может улучшиться при приеме антихолинэстеразных препаратов. В случае паранеопластического синдрома наилучшим вариантом явля­ется лечение основного заболевания, которое может привести к полной ремиссии. Хотя описано улучшение после внутривенного иммуноглобулина и других видов иммунотерапии (плазмаферез, лероральный прием кортикостероидов), результаты такого лечения чаще разочаровывают.

45.  Какие меры предосторожности необходимо соблюдать при проведении хирургических вмешательств, требующих общей анестезии, у пациентов с миастенией и МСЛИ?

Необходимо учитывать большую длительность действия миорелаксантов у пациентов с миастенией и МСЛИ. Предпочтительно использовать недеполяризу-ющие короткодействующие миорелаксанты в минимальных дозах. Если прекраще­ние приема стероидов невозможно, эквивалентную дозу кортикостероидов вводят внутривенно. Полезна дополнительная доза кортикостероида во время хирурги­ческого вмешательства. Проведения антихолинэстеразной терапии во время хи­рургического вмешательства обычно не требуется, но ее начинают при необходи­мости после операции, когда пациент приходит в сознание. Необходимо учитывать неэквивалентность доз антихолинэстеразных препаратов при их назначений внутрь и парентерально. Важно поддерживать нормальный уровень в сыворотке натрия, калия, кальция, фосфора и магния. Для уменьшения лекарственных осложнений следует избегать использования препаратов, не являющихся необходимыми, осо­бенно таковых, которые могут ухудшить нервно-мышечную передачу.

КЛЮЧЕВЫЕ ФАКТЫ: ДРУГИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, НАРУШАЮЩИЕ НЕРВНО-МЫШЕЧНУЮ ПЕРЕДАЧУ

1. Антитела к пресинаптическим потенциал-зависимым кальциевым каналам вызыва­ют МСЛИ, который в 60% случаев имеет паранеопластическую природу
2. У пациентов с миастенией и МСЛИ при низкочастотной стимуляции нерва выявля­ется декремент
3. Ботулизм часто удается отдифференцировать от миастении с агрессивным нача­лом по расширению зрачков и утрате их реакции

Назад в раздел

30.    Какие побочные эффекты возможны при использовании плазмафереза и внутривенного иммуноглобулина?

Плазмаферез может вызвать нарушения водно-электролитного баланса, равновесия жидких сред организма, анемию, тромбоцитопению. Поскольку при проведении плазмафереза часто требуется наличие центрального катетера, су­ществует риск побочных эффектов, связанных с его установкой и инфициро­ванием. Внутривенный иммуноглобулин изредка вызывает почечную недоста­точность (особенно на фоне сахарного диабета) и асептический менингит, про­являющийся головной болью. Он увеличивает вязкость крови и повышает риск инфаркта и инсульта у пожилых пациентов. Кроме того, он способен вызвать транзиторную миелосупрессию, хотя она обычно бывает легкой В отличие от плазмафереза, внутривенный иммуноглобулин может защищать от инфекции.

31. Какие препараты применяют для хронической иммуносупрессии при миас­тении?

Преднизон—наиболее эффективное средство лечения миастении, приводящее к драматическому улучшению в течение 4 недель у 90% пациентов. Азатиоприн и микофенолат также эффективны в качестве монотерапии, однако их терапевтичес­кий эффект проявляется лишь спустя 3-6 месяцев после начала лечения. Поэто­му их чаще применяют в качестве дополнительной терапии в тех случаях, когда не удается снизить дозу кортикостероидов, сохраняя эффект. Кроме того, они могут быть препаратами выбора у пациентов с легкой, непрогрессирующей формой забо­левания. Положительный эффект могут также давать метотрексат, циклофосфамид и цитоксан.

32. Что такое стероидное ухудшение?

Помимо своих обычных побочных эффектов, кортикостероиды у пациентов с миастенией могут приводить к внезапному нарастанию мышечной слабости че­рез 1-3 недели (в среднем через 5-7 дней) после начала приема преднизона внутрь (стероидное ухудшение). Обычно симптоматика нарастает в течение 24-48 часов. Предварительное лечение плазмаферезом или внутривенным иммуноглобулином либо постепенное увеличение дозы преднизона с 25 мг через день до 100 мг через день может смягчить этот феномен. В любом случае в период начала лечения кортикостероидами необходим тщательный мониторинг функции дыхания.

33.  Как проводится длительное лечение кортикостероидами?

В большинстве случаев, особенно после тимэктомии, пациентов можно успеш­но перевести на очень низкие дозы кортикостероидов в течение 12 месяцев. Тем не менее относительно небольшая часть пациентов испытают ухудшение, обычно лег­кое, после снижения дозы стероидов ниже определенного уровня. В подобных слу­чаях рекомендуют вновь повысить дозу кортикостероида на небольшую величину. Тем не менее, если после этого и вторая попытка снизить дозу кортикостероидов окажется безуспешной, то требуется назначение дополнительного средства (напри­мер, азатиоприна). На фоне приема дополнительного иммуносупрессора обычно удается снизить дозу стероида. В то же время следует учитывать, что причиной ухудшения состояния пациентов с миастенией нередко является излишне быстрое снижение дозы кортикостероидов.

КЛЮЧЕВЫЕ ФАКТЫ: ЛЕЧЕНИЕ МИАСТЕНИИ

• 1.  Кортикостероиды, плазмафорвэ, внутривенный иммуноглобулин и другие иммуно-супрессивные препараты вызывают драматическое улучшение состояния пациен­тов и позволяют успешно контролировать течение миастении.
• 2.  Примерно 40% пациентов с миастенией испытывают временное ухудшение после начала лечения высокими дозами кортикостероидов, обычно наступающее в тече­ние 5-7 дней.

Назад в раздел

34.   Что такое миастенический криз?

Mиастенический криз острое ухудшение состояния пациентов с миастенией, сопровождающееся развитием тяжелой мышечной слабости с вовлечением булъбарной и/или дыхательной мускулатуры. Основной задачей лечения является поддер­жание функции дыхания. Пациента необходимо госпитализировать в отделение ин­тенсивной терапии и проводить тщательный мониторинг функции дыхания, прежде всего таких показателей, как форсированная жизненная емкость легких и секундный объем воздуха при форсированном выдохе. Снижение этих показателей часто опере­жает изменение газового состава крови. Ранняя интубация и искусственная вентиля­ция легких предупреждают летальный исход при миастеническом кризе.

35.   Как лечить миастенический криз после принятия мер по поддержанию функции дыхания?

Необходимо исключить интеркуррентную инфекцию или другое острое за­болевание, проанализировать список препаратов, которые принимает больной, с тем чтобы устранить сродства, способные ухудшить нервно-мышечную передачу, выявить другие факторы, способные спровоцировать криз (например, изменения в режиме лечения). Как можно быстрее должен быть начат курс плазмафереза или внутривенного иммуноглобулина, после проведения которого больному назнача­ется длительная иммуносупрессивная терапия, если она не противопоказана из-за сопутствующих заболеваний. При наличии инфекции лечением выбора является внутривенный иммуноглобулин. Применение антихолинэстеразных препаратов проблематично. При подозрении на холинергический криз (например, при исполь­зовании высоких доз антихолинэстеразных средств) необходимо прекращение ан-тихолинэстераэной терапии с тщательным мониторингом функции дыхания.

36.   Какова ценность эдрофониевого теста в дифференциальной диагностике миастенического и холинергического кризов?

Введение эдрофония улучшает состояние пациентов с миастеническим кризом, но способствует нарастанию симптомов при холинергическом кризе. Однако результа­ты эдрофониевого теста часто бывает трудно интерпретировать, более того, они могут ввести в заблуждение, потому что в одной группе мышц может наблюдаться ухудше­ние, тогда как в другой—улучшение. Более безопасен и прагматичен подход, предпола­гающий в любом случае отмену всех антихолинэстеразных препаратов, меры по мони­торингу и поддержанию функции дыхания в условиях отделения неотложной терапии.

37.   Что такое синдром анти-МСК антител?

В последние годы у пациентов с миастенией была выявлена новая популяция антител, направленных против мьппечно-специфичной киназы (МСК). МСК—это тирозинкиназа, которая играет важную роль в регуляции и поддержании АХР и их функциональных кластеров в нервно-мышечном синапсе. Антитела к МСК можно об­наружить у 40-60% пациентов с клиническими проявлениями миастении, у которых не выявляются антитела к АХР. Пассивный перенос антител к МСК дает сходный физиологический эффект с анти-AXP-IgG (например, снижение амплитуды мини­атюрного потенциала концевой пластинки).

Назад в раздел

27. Какие препараты могут ухудшить состояние пациентов с миастенией?

Многие широко используемые препараты оказывают влияние на нервно-мышечный синапс, которое может быть незначительным у здоровых людей, но серьезно ухудшают состояние пациентов с миастенией. Список этих средств достаточно велик, и врач, назначая тот или иной препарат пациенту с миасте­нией, должен быть уверен, что тот не влияет на нервно-мышечную передачу. Список включает многие антибиотики, особенно аминогликозиды, кардиоло­гические препараты, особенно бета-блокаторы (даже глазные капли тимолол), хлорокин, фешпоин, препараты лития и магния, избыточные дозы антихоли­нэстеразных препаратов (способные вызвать холинергический криз). Миорелаксанты, особенно деполяризующего действия, способны усилить симптомы и удлинить восстановление спонтанного дыхания после оперативного вмеша­тельства. Изредка такие препараты, как О-пеницилламин, могут спровоциро­вать развитие миастении у ранее непораженных пациентов (табл). Более полный список можно найти на веб-сайте Американского фонда миастении:

Препараты, влияющие на функции нервно-мышечного синапса

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

• Стрептомицин, Канамнцин, Гентамнцнн, Тобрамицнн

Другие пептидные антибактериальные средства:

• Колистин, Полимиксин Б

Другие антибиотики

• Линкомнцин, Клиндамицин, Эритромицин, Ампициллин

БЛОКАТОРЫ НЕРВНО-МЫШЕЧНОЙ ПЕРЕДАЧИ:

• Хинин, Хинидин, Триметафан, Лидокаин

ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ

• Соли магния
• Меглумина диатризоат
• Метоксифлуран
• Окситоцнн
• Апротинин
• Пропаниднд
• Диазепам
• Кетам ин
• D-пенициламин
• Карнитнн

28.   Что такое лекарственная аутоиммунная миастения?

Примерно у 1% пациентов, принимающих D-пенициламин для лечения таких заболеваний как ревматоидный артрит или гепатолентикулярная деге­нерация, развивается клиническая картина миастении. Заболевание поражает

женщин в шесть раз чаще, чем мужчин, сначала затрагивает мышцы глаза, а за­тем становится генерализованным. У пациентов выявляются антитела к АХР, которые обычно медленно исчезают (вместе с симптомами миастении) после от­мены препарата. Антиконвульсант триметадон также может вызвать миастению. У этих пациентов отмечаются высокие титры антител к мышечным антигенам и антинуклеарного фактора, а симптомы напоминают системную красную вол­чанку.

29.   Какие методы лечения применяют для быстрого, но временного улучшения состояния пациентов с миастенией?

У большинства пациентов с миастенией можно добиться улучшения в те­чение 1-2 недель с помощью плазмафереза и внутривенного иммуноглобулина. Стандартные курсы лечения включают шесть сеансов плазмафереза через день в течение 2 недель или введение иммуноглобулина в дозе 400 мг/кг/сут в течение 5 дней. Эффект обычно достигает пика на 2-4 неделях, а затем постепенно осла­бевает на 6-8 неделях. В целом эффективность плазмафереза и внутривенного иммуноглобулина примерно равна, хотя некоторые пациенты лучше реагиру­ют на тот или иной метод лечения. Не доказано, что комбинированная терапия более эффективна, чем лечение одним из методов. Оба метода полезны в тех случаях, когда необходимо быстрое улучшение (например, при миастеническом кризе), для подготовки пациента к лечению кортикостероидами, к хирургичес­ким процедурам, таким как тимэктомия. Изредка, когда пациенты оказываются резистентными к длительным курсам препаратов, назначаемых внутрь, прихо­дится прибегать к дающим временный эффект курсам плазмафереза или внут­ривенного иммуноглобулина, которые в этом случае приходится регулярно по­вторять.

Назад в раздел