Антигены Kell в биологии человека
Связь с соматическими заболеваниями*
Система антигенов Kell с момента открытия первых пар антитетичных антигенов (Kk, KpaKpb, JsaJsb) сразу же привлекла к себе внимание возможностью поиска корреляций с какой-либо патологией. Вскоре были обнаружены Kell-дефщтонью фенотипы и описан синдром McLeod.
Весьма неожиданными явились обнаруженные Н.Д. Герасимовой [14] статистически значимые различия в распределении антигена К у больных с опухолями некоторых локализаций. Так, у больных с опухолями костей, хрящей и сухожилий антиген К выявляли с необычайно высокой частотой (22,58 %), а среди больных раком толстой кишки он, напротив, встречался редко (1,49 %). Среди здоровых лиц контрольной группы антиген К имел частоту 6,61 %. У пациентов с другими онкологическими заболеваниями (рак желудка, щитовидной и молочной железы, бронхов и легких) и онкогематологическими заболеваниями (гипоплазии, лейкозы) частота антигена К существенно не отличалась от таковой у здоровых людей.
Имеются основания полагать (Turner и соавт. [371]), что Kell-протеин в силу структурного сходства с некоторыми ферментами принимает участие в патогенезе синдрома, названного Х-связанной гипофосфатемией.
Связь с инфекционными заболеваниями
Широкое распространение Kell-подобных антигенов в окружающем человека бактериальном и, возможно, растительном мире [353] служит, с одной стороны, условием, обеспечивающим устойчивость вида, совместимость человека с окружающей средой, а с другой - лежит в основе предрасположенности к инфицированию микобактериями, стрептококками, энтерококками, кишечной палочкой и другими микроорганизмами, содержащими антигены, подобные антигенам Kell (см. Анти-К-антитела и микробные инфекции).
Другие функции белкового комплекса Кх - Kell
Данные о возможных физиологических функциях антигенного комплекса Кх - Kell в организме человека немногочислены.
Lee и соавт. [243] относят Kell-протеины к цинксодержащим эндопептидазам, близким по структуре, а возможно, и функции к эндотелинконвертирующим ферментам. Отмечают также почти полное структурное сходство Kell-протеина с некоторыми энзимами из группы неприлизинов, которые участвуют в формировании различных биологически активных пептидов. В частности, белок Kell имеет гомологию по всей длине с эндотелинконвертирующим энзимом-1 (ЕСЕ-1) и эндотелинконвертирующим энзимом-2 (ЕСЕ-2). Оба фермента присутствуют в мем-бранносвязанном виде на эндотелии сосудов. Фермент ЕСЕ-1 расщепляет вырабатываемый эндотелием так называемый большой эндотелии-1, преобразуя его из пептида, имеющего 38 аминокислотных остатков, в эндотелии-1 - пептид, имеющий 21 аминокислотный остаток. Эндотелии-1 - сильный вазоконстриктор. Фермент ЕСЕ-2 также принимает участие в процессинге вазоконстрикторов, расщепляет и деградирует биологически активные пептиды.
Lee и соавт. [233] трансфектировали в клетки насекомых искусственные £Е1-кДНК-конструкции и получили неполный Kell-гликопротеин, который превращал большой эндотелин-3 в эндотелин-3 (ЕТ-3). Эритроциты, имеющие нормальный Kell-фенотип, также обладали способностью трансформировать большой эндотелин-3 в эндотелин-3, однако в малой степени. Эритроциты Ко такой способностью не обладали.
Для того чтобы более полно охарактеризовать ферментативную активность Kell-протеина и ее зависимость от тех или иных точек мутаций, Claperon и соавт. [129] экспрессировали мембрансвязанные формы протеина К1 и протеина К2 в клетках К562 (эритроидной клеточной линии) и клетках НЕК293 (не-эритроидной клеточной линии). Далее исследовали фармакологический профиль полученного субстрата и его ферментативную активность по отношению к некоторым синтетическим и натуральным пептидам. Результаты подтвердили, что протеины Кик имеют разную ферментативную активность. Оба антигена были выражены на клеточной поверхности в одинаковой степени, однако К1-протеин был инертным, в то время как К2-протеин связывал неприлизи-нингибирующие компоненты - фосфорамидон и тиорфан - с высоким аффинитетом, расщеплял прекурсоры эндотелинпептидаз и инактивировал тахики-нины подобно металлопептидазам М13.
Belhacene и соавт. [102] отметили, что стимулированные гемином клетки К562 (эритролейкемической линии) экспрессировали Kell-протеин.
Kell-гликопротеин появляется на клетках эритроидных предшественников на ранних стадиях эритропоэза перед гликофорином А и, как полагают некоторые авторы, может принимать участие в регуляции эритропоэза (Southcott и соавт. [351], Bony и соавт. [105], Daniels, Green [145]) или выполнять роль адгезивных молекул на поверхности несущих его клеток.
Но и соавт. [198] сравнили транспортные свойства эритроцитов здорового человека и эритроцитов человека с фенотипом McLeod в отношении различных аминокислот (аргинина, аланина, глутамина и др.), а также солей калия и натрия. Никаких различий транспортной функции между этими эритроцитами не наблюдали. Авторы отметили, что тканевое распределение Кх-протеина и на-трийзависимого нейтрального транспортера аминокислот почти одинаково, из чего сделан вывод, что белок Кх может участвовать в натрийзависимом транспорте аминокислот и олигопептидов.
Белок Кх на эритроцитах ковалентно связан с белком Kell. Таким образом, оба . белка образуют функциональный комплекс, который, вероятно, может присутствовать на всех клетках и тканях, экспрессирующих Кх. Не исключено, что белок Кх образует комплексы с другими белками в других тканях, и эти связи придают ему функциональные свойства, подобные комплексу Кх - Kell. Как предполагает Daniels [141], если такие аналоги белка Kell существуют, их изучение может дать важные ключи к пониманию патологии нервной и мышечной ткани при синдроме McLeod. Не случайно нервные и мышечные нарушения при синдроме McLeod очень похожи на наблюдаемые при болезни Хантингтона и мышечной дистрофии Дюшенна.
Кх-протеин обнаружен в печени, скелетной мускулатуре, тканях мозга, легких, сердца, поджелудочной железы [198]. Предполагают, что он выполняет роль мембранного транспортера аминокислот [274], ионов Na+ и С1 [91] и принимает участие в регуляции апоптоза [354].
