Фенотип Jk(a-b-) имеет разное генетическое происхождение. По аналогии с системой Lutheran выделяют рецессивный и доминантный типы.

Рецессивный тип

Исследованиями Агсага и соавт. [4] показано, что в некоторых случаях фе­нотип Лс(а-Ь-) является результатом гомозиготности родителей по молчащему гену Jk. Авторы описали семью, в которой родители Jk(a+b-) * Jk(a-b+) име­ли 3 детей Jk(a-b-), 2 детей Jk(a-b+) и Лс(а+Ь-), что противоречило законо­мерности наследования групповых факторов крови. Шестой ребенок имел фе­нотип Лс(а+Ь+). Очевидно, что при таком необычном распределении феноти­пов у детей родители должны были быть гетерозиготными (Jk^a/Jk х Jk^b/Jk) по молчащему рецессивно наследуемому гену Л. Полученные Агсага и соавт. дан­ные были подтверждены многими исследователями (Habibi и соавт. [24], Irshaid и соавт. [36], Woodfield и соавт. [108], Yokoyama и соавт. [111] и др.).

Доминантный тип

В 1989 г., через 17 лет после обнаружения рецессивного типа наследова­ния фенотипа Jk(a-b-), Okubo и соавт. [67] выявили японку Jk(a+b+), кото­рая имела 2 дочерей Лс(а-Ь-). Возможность передачи по наследству молча­щего аллеля Jk в данном случае исключалась. Доминантный ген, вызывающий подавление синтеза антигенов Kidd, был обозначен символом In(Jk) по анало­гии с In(Lu) в системе Lutheran. Далее выяснилось, что ген In(Jk) независим от локуса JK.

С помощью адсорбции - элюции антител показано, что эритроциты Лс(а-Ь-) при доминантном типе наследования могут связывать некоторое количество ан­тител анти-Лс^а, анти-1к^ь и анти-ЛсЗ в отличие от эритроцитов Лс(а-Ь-), сформи­ровавшихся при рецессивном типе наследования. Эти эритроциты антител не связывают.

Эритроциты Лс(а-Ь-) при доминантном типе наследования лизируются рас­творами мочевины менее интенсивно по сравнению с клетками обычных фе­нотипов Kidd, однако их лизис выражен сильнее, чем лизис эритроцитов лиц, получивших фенотип Лс(а-Ь-) в результате рецессивного типа наследования (Okubo и соавт. [67]).

Лица с фенотипом Лс(а-Ь-), сформировавшимся под действием доминант­ного гена In(Jk), не способны выработать антитела анти-ЛсЗ (Reid, Lomas-Francis [83]), что отличает их от лиц, имеющих фенотип Лс(а-Ь-), сформиро­вавшийся под действием рецессивного гена Jk.

По данным Okubo и соавт. [67]), среди японцев встречается в 6 раз чаще ре­цессивный тип наследования группы Лс(а-Ь-), чем доминантный.

Нулевой фенотип Jk(a-b-), описанный в 1959 г. Pinkerton и соавт. [77], был обнаружен у жительницы Филиппин испано-китайского происхождения, имевшей 2 детей. После гемотрансфузии у нее развилась желтуха. Сыворотка ее крови реагировала со всеми образцами эритроцитов, кроме собствен­ных Jk(a-b-). Адсорбция сыворотки эритроцитами Jk(a-b+) полностью устраняла активность антител, а адсорбция эритроцитами Jk(a+b-) - анти-1к^ь-активность не полностью. Элюаты реагировали с эритроцитами Jk(a+b-) и Jk(a-b+). Анализ результатов исследования позволил сделать вывод, что сыворотка женщины содержала антитела анти-1к^ь и ранее неизвестные несе-парируемые антитела анти-Jk^аЬ, или анти-1кЗ.

Фенотип Jk(a-b-) найден у жителей Полинезии (Irshaid и соавт. [36], Yokoyama и соавт. [Ill], Woodfield и соавт. [108], Kuczmarski и соавт. [43],

Heaton, McLoughlin [28], Henry, Woodfield [29], Sidoux-Walter и соавт. [92]),

Филиппин и Индонезии (Tills и соавт. [102], Marshall и соавт. [52], Pierse и со­авт. [74]), китайцев (Lucien и соавт. [48], Day и соавт. [11]), японцев (Okubo и со­авт. [67]), индусов (Tills и соавт. [102], Smart и соавт. [97]), бразильских индей­цев (Tills и соавт. [102], Silber и соавт. [94]), американских негров (Oliver и со­авт. [68]), жителей Туниса (Lucien и соавт. [47]), лиц белой расы, включая фин­нов (Irshaid и соавт. [36], Sidoux-Walter и соавт. [92]), Sareneva и соавт. [91]), французов (Habibi и соавт. [24]), швейцарцев и англичан (Irshaid и соавт. [35]).

Многие лица Jk(a-b-) были обнаружены в связи с наличием у них анти­тел анти-ЛсЗ (Yokoyama и соавт. [Ill], Агсага и соавт. [4], Habibi и соавт. [24], Irshaid и соавт. [35], Kuczmarski и соавт. [43], Pierse и соавт. [73], Day и соавт. [11], Sareneva и соавт. [91]).

Чаще всего фенотип Jk(a-b-) выявляли у жителей Полинезии. Из 173 ООО полинезийских доноров 47 (0,27%) имели фенотип Jk:-1,-2,-3 (Henry, Woodfield [29]). Чаще всего указанный фенотип встречался среди племен Ниуэа и Тонга (1,4 и 1,2 % соответственно). Для поиска лиц Jk:-1,-2,-3 в других эт­нических группах использовали скрининговый тест на лизис эритроцитов в растворе мочевины и подтверждающее серологическое исследование. Среди 638 460 японских доноров г. Осака 14 имели фенотип Jk:-l,-2,-3, при этом 12 (0,002 %) относились к рецессивному типу (Okubo и соавт. [67]). Скрининговые исследования среди 13 817 жителей провинции Наталь в ЮАР выявили одно­го индивида Jk:-1,-2,-3 индийского происхождения (Smart и соавт. [97]). Среди 52 908 англичан и 120 тыс. жителей Новой Зеландии, преимуществен­но европейского происхождения, фенотип Jk:-1,-2,-3 не был найден (Heaton, McLoughlin [28], McDougall и соавт. [56]). Данная редкая группа была обнару­жена у 24 (0,03 %) из 79 349 финнов (Sareneva и соавт. [91]).

Необычное наследование генов Jk^a и Jk^b, свидетельствующее о существова­нии молчащего аллеля Jk, наблюдали в семье американцев, в которой был най­ден фенотип Lu_null (Crawford и соавт. [8]), а также в афроамериканской семье (Behzad и соавт. [5]).

Установлено, что к возникновению фенотипа Jk:-1,-2,-3 может приводить гомозиготность по 5 различным мутациям (табл. 11.3):

• у жителей Полинезии идентифицирована мутация G —> А в инвари­антном 3'-акцепторном участке сплайсинга в интроне 5 аллеля Jk^a. Последняя приводила к утрате экзона 6 в иРНК-транскриптах (Lucien и соавт. [48], Irshaid и соавт. [36]). Из 46 жителей Полинезии 8 были гете­розиготными по данной мутации. Аналогичная мутация выявлена так­же у китайцев, австралийцев, американцев и европейцев, имевших фе­нотип Jk(a-b-) (Sidoux-Walter и соавт. [92]);
• точковая мутация найдена у финнов: перемещение Т 871 С в аллеле Jk^bприводило к аминокислотной замене Ser 291 Pro (Irshaid и соавт. [36], Sidoux-Walter и соавт. [92]);
• I у француза, имевшего фенотип Jk(a-b-), генная конверсия G > Т на участке сплайсинга в интроне 7 аллеля Jk^a способствовала исчезнове­нию иРНК-транскрипта экзона 7 (Lucien и соавт. [48]);
• у 2 сестер англичанок и 1 тунисца, имевших фенотип Jk(a-b-), обнару­жена делеция размером 1,6 кб в экзонах 4 и 5 аллеля ./fe^a(Irshaid и соавт, [35], Lucien и соавт. [47]);
• у 3 сестер из швейцарской семьи выявлена нонсенс-мутация в экзоне 7 аллеля Jk^a, трансформирующая кодон для тирозина в позиции 194 в стоп-кодон. Данная мутация приводила к синтезу укороченного поли­пептида, состоящего из 193 аминокислот (Irshaid и соавт. [35]).

Все перечисленные выше мутации выявлены с помощью ПЦР с соответству­ющими праймерами.

Ранее для выявления эритроцитов Jk(a-b-) использовали пробу Heaton и McLoughlin [28], предложенную ими в 1982 г. Метод основан на определении устойчивости эритроцитов к лизису в растворе мочевины.

Интересна история создания этого метода. У жителя Самоа, больного апла-стической анемией, автоматический счетчик клеток зарегистрировал повышен­ное содержание тромбоцитов. В счетчике с целью удаления эритроцитов, мешаю­щих подсчету, использовали 2М раствор мочевины, в котором эритроциты обыч­но лизируются. Ошибочное завышение количества тромбоцитов произошло из-за высокой осмоустойчивости эритроцитов больного, оказавшегося Jk(a-b-), к мо­чевине. Не подвергшиеся лизису эритроциты и были приняты автоматическим счетчиком за тромбоциты. Эритроциты лиц, имеющих другие фенотипы Kidd, подвергаются лизису в 2М растворе мочевины в течение 1 мин, в то время как для лизиса эритроцитов Jk(a-b-) требуется не менее 30 мин. Проба на лизис с мочевиной оказалась весьма полезной для поиска эритроцитов редкого феноти­па Jk(a-b-) (Woodfield и соавт. [108], Henry, Woodfield [29], Okubo и соавт. [67], Smart и соавт. [97], Sareneva и соавт. [91], McDougall, McGregor [56]).

Эритроциты лиц, гетерозиготных по молчащему аллелю Jk, показали про­межуточное время лизиса в растворе мочевины - между временем лизиса эри­троцитов обычных фенотипов Kidd и временем лизиса эритроцитов Jk(a-b-) (Edwards-Moulds, Kasschau [16]).

Молекулярная основа нулевых фенотипов Kidd

Антитела анти-ЛсЗ вырабатываются у лиц Лс(а-Ь-) и представляют собой несепарируемые анти-Лс^аЬ-антитела. Они полностью адсорбируются эритроци­тами как Лс(а+Ь-), так и Jk(a-b+) (Pinkerton и соавт. [77]). Описано много об­разцов антител указанной специфичности (Yokoyama и соавт. [Ill], Агсага и со­авт. [4], Woodfield и соавт. [108], Kuczmarski и соавт. [43], Marshall и соавт. [52], Pierse и соавт. [74], Day и соавт. [11], Smart и соавт. [97], Oliver и соавт. [68]), тем не менее их относят к редко встречающимся.

Сыворотки анти-ЛсЗ наряду с анти-Лс^аЬ-антителами иногда содержат чистую анти-Лс^а- или анти-Лс^ь-фракцию (Pinkerton и соавт. [77], Pierse и соавт. [74]).

Анти-ЛсЗ-антитела образуются иногда у лиц Jk(a-b+) (Woodfield и соавт. [108], Okubo и соавт. [67]). В литературе имеется единственное описание ан­тител анти-ЛсЗ естественного происхождения, которые были найдены у мужчи­ны Лс(а-Ь-), не получавшего гемотрансфузии, и относились к IgM. Его сестра, также Jk(a-b-), имела 7 беременностей, однако антител не выработала (Агсага и соавт. [4]).

Анти-ЛсЗ-антитела относятся к IgG (Woodfield и соавт. [108], Kuczmarski и соавт. [43], Heaton, McLoughlin [28]) и вызывают гемолиз эритроцитов in vz-tro, если в пробы добавлена свежая сыворотка крови (Yokoyama и соавт. [111]). Они обусловливают тяжелые гемолитические посттрансфузионные ре­акции немедленного (Issitt и соавт. [39]) и замедленного типа (Woodfield и соавт. [108], Marshall и соавт. [52], Day и соавт. [11]). Однако у большинства новорож­денных, родившихся от матерей, имевших анти-ЛсЗ-антитела, ГБН не развивалась, хотя эритроциты детей давали положительный результат в прямой антиглобули­новой пробе. В отдельных случаях состояние новорожденных корригировали фо­тотерапией (Woodfield и соавт. [108], Kuczmarski и соавт. [43], Pierse и соавт. [74], Smart и соавт. [97]).

Ellisor и соавт. [18], О'Day [66] описали у 2 беременных аутоантитела со специфичностью анти-ЛсЗ. В одном случае (Ellisor и соавт. [18]) наблюдали клинические проявления гемолитической анемии. Сыворотка женщины содер­жала фракцию антител, напоминавших анти-Лс^ь.

Issitt и соавт. [39] выявили аутоантитела анти-ЛсЗ у 85-летней русской женщи­ны, страдавшей миелофиброзом и вторичной карциномой толстой кишки, ослож­нившейся кровотечениями. У больной имело место преходящее изменение фено­типа Jk(a+b-) на Лс(а-Ь-) в момент, когда были обнаружены антитела. Последние вызвали тяжелую гемолитическую посттрансфузионную реакцию. Элюаты с эри­троцитов больной не содержали антител против антигенов Jk^a и Jk^b. Через 5 не­дель после трансфузионной реакции на эритроцитах больной выявили слабовы-раженный антиген Лс^а, ее сыворотка содержала антитела анти-Лс^ь и слабые анти-ЛсЗ. Через год эритроциты больной снова стали Лс(а-Ь-), но антитела анти-ЛсЗ в сыворотке крови отсутствовали. Спустя еще год больная имела нормальный фе­нотип Лс(а+Ь-), антител против антигенов Jk^b и ЛсЗ в сыворотке крови не было.

Описаны посттрансфузионные реакции замедленного типа. Они были тяже­лыми, сопровождались олигурией, почечной недостаточностью со смертельным исходом (Mollison и соавт. [59], Pineda и соавт. [75], Ness и соавт. [64]).

Антитела анти-Лс^ь также вызывали тяжелые посттрансфузионные реакции (Morgan и соавт. [60], Holland, Wallerstein [31]).

Одной из особенностей посттрансфузионных реакций, вызванных Kidd-антителами, является быстрое снижение активности антител, в силу чего они мо­гут быть не выявлены в последующих тестах на индивидуальную совместимость (Rosenfield и соавт. [85], Lindervall [46], Morgan и соавт. [60], Matson и соавт. [54]).

Pineda и соавт. [75, 76] подсчитали, что каждая третья замедленная пост-трансфузионная реакция обусловлена анти-Лс^а-антителами. По данным Чинь Суан Киэм и соавт. [2], проанализировавших в одном из вьетнамских госпи­талей 63 случая гемолитических посттрансфузионных реакций замедленного типа, в 9 случаях выявлены антитела системы Kidd (5 анти-Jk³, 4 анти-Лс^ь).

Элиминация несовместимых эритроцитов в организме реципиента, содер­жащего антитела системы Kidd, происходит быстро (Maynard и соавт. [55], Cutbush, Mollison [9], Howard и соавт. [33]).

В реакции с монослоем моноцитов активность антител анти-Jk³ и анти-1к^ь уси­ливалась в присутствии комплемента (Nance и соавт. [63], Zupanska и соавт. [112]).

В 1 случае антитела анти-Jk³ вызвали гемолиз и снижение уровня гемоглоби­на у реципиента Jk(a+) после трансплантации костного мозга от сестры Jk(a-). В данном случае имела место реакция трансплантат против хозяина: антитела против эритроцитов реципиента вырабатывали пересаженные иммунокомпе-тентные клетки донора-сестры, которая, по-видимому, ранее была сенсибилизи­рована антигеном Jk^a. Лечение циклоспорином и метотрексатом устранило вын работку антител (Leo и соавт. [45]).

Антитела Kidd не вызывают клинически выраженной ГБН (Dorner и соавт. [13]). Описан всего один случай тяжелой ГБН, обусловленной антителами анти-Jk³ и сопровождающейся ядерной желтухой (Matson и соавт. [54]). Причины от­сутствия ГБН, даже при высоких титрах антител Kidd, не выяснены.

Помимо аллоиммунных, найдены аутоиммунные антитела Kidd (van Loghem, van der Hart [106], Patten и соавт. [73], Strikas и соавт. [99], Sosler и со­авт. [98], Sander и соавт. [87], Gandy и соавт. [21]), которые в ряде случаев вызы­вали аутоиммунную гемолитическую анемию. Один из больных, у которого, по­мимо аутоиммунной гемолитической анемии, развилась идиопатическая тром-боцитопеническая пурпура, был фенотипирован сначала как Jk(a-b+), однако позднее оказалось, что он относится к группе Jk(a+b+), что было подтверждено исследованием членов его семьи (Gandy и соавт. [21]).

Patten и соавт. [73] описали больного аутоиммунной гемолитической анеми­ей, развившейся вследствие лечения альдометом. Больной имел фенотип Jk(a+), аутоантитела анти-Jk³ присутствовали как в сыворотке его крови, так и в элю-атах с эритроцитов. Прекращение приема лекарства привело к постепенному исчезновению аутоантител, клинические проявления гемолитической анемии также постепенно исчезали.

Аналогичный случай, сопровождавшийся острым гемолизом, описан у жен­щины Jk(a+b+), принимавшей хлорпропамид с целью лечения сахарного ди­абета (Sosler и соавт. [98]). В сыворотке ее крови имелись антитела анти-Jk³, которые реагировали с эритроцитами Jk(a+b+) в присутствии хлорпропамида или его аналогов. Гемолиз прекратился после отмены хлорпропамида. Не ис­ключено, что субстанция Kidd, являясь транспортером азотистых шлаков, мо­жет иметь сродство к хлопропамиду, структура которого напоминает мочевину.

Аутоантитела анти-Jk³ находили у здоровых лиц (Holmes и соавт. [32], Issitt и соавт. [40]). Четыре образца таких антител реагировали с эритроцитами в присутствии парабенов (бутилового, этилового, метилового и пропилового эфиров /нгидроксилбензоата) и других ароматических соединений (Judd и соавт. [41], Halima и соавт. 

Judd и соавт. [41] высказали предположение, что парабены способны вызвать обратимые структурные изменения антигена Jk^a, инициирующие образование аутоантител. Бензойные кольца парабенов взаимодействуют с аминокислотами гликопротеина Jk, при этом вовлеченными оказываются участки, формирующие эпитопы Jk^a.

Описан больной Jk(a-b+), перенесший нефрэктомию, с наличием хронической инфекции, вызванной протеем. У него имелся гемолиз, сыворотка содержала ауто­антитела aHra-Jk^b. Эритроциты Jk(b-), инкубированные с Proteus mirabilis, приоб­ретали способность реагировать с антителами airra-Jk^b (McGinnis и соавт. [57]).

В последние годы получены моноклональные антитела анти-Jk³ и анти-.Лс^ь класса IgM иммортализацией иммунных лимфоцитов с вирусом Эпштейна- Барр или гибридизацией их с клетками мышиной миеломы (Lecointre-Coatmelec и со­авт. [44], Thompson и соавт. [101]). Полученные таким образом гетерогибридо-мы продуцировали агглютинирующие антитела анти-Jk³ и анти-Jk.