Помимо антигенов Lua, Lub и Lu3 в систему Lutheran входят 16 других антигенов: 12 часто встречающихся, 2 редко встречающихся и 2 с частотой 50-80 % (см. табл. 8.1). Шесть из них являются продуктами аллельных генов и образуют антитетичные пары: Lu6 и Lu9, Lu8 и Lul4, Aua и Aub. Антигены Lu4, Lu5, Lu7, Lul2, Lul3, Lu20 и Lu21 отсутствуют на эритроцитах Lunull.
Антигены Lutheran локализуются в основном на гликопротеине Lu, многие слабо экспрессированы на эритроцитах новорожденных, не имеют рекомбинаций и кроссинговера (Daniels и соавт. [33, 38], Levene и соавт. [80], Parsons и соавт. [104], Reid и соавт. [116]).
Локализация детерминант Lull, Lul6 и Lul7 на гликопротеине Lu не доказана, поэтому по отношению к ним используют обозначение «пара-Lutheran».
Антигены Lull, Lul6 и Lul7 отсутствуют на эритроцитах Lunull и In(Lu) рецессивного типа. Антиген Lul7 присутствует на эритроцитах Lu „ Х-ассоциированного типа.
Большинство антител Lutheran не вызывает гемолитических осложнений и ГБН.
Lu4
Bove и соавт. [12] нашли единственный образец антител airra-Lu4. Двое сибсов белой женщины группы Lu:-4, у которой были выявлены антитела, также имели фенотип Lu:-4. Все лица, кровь которых исследована с использованием указанной сыворотки (2700 человек, преимущественно доноров), имели фенотип Lu4+.
Антиген Lu4 размещается на втором IgSF-домене гликопротеина Lu (см. рис. 8.1).
Lu5
О выявлении антител к антигенам Lu5, Lu6 и Lu7 сообщил Marsh [87] на одном из рабочих совещаний Американской ассоциации банков крови.
Bowen и соавт. [13], Crawford [26], Marsh [87], Smart и соавт. [130] идентифицировали более 10 образцов антител анти-Ьи5. Эти антитела присутствовали как у европеоидов, так и у негроидов. При обследовании 423 неродственных лиц, преимущественно доноров европейцев, не было найдено ни одного с фенотипом Lu:-5 (Marsh [87]). Подобно антигенам Lua и Lub, антигенные участки Lu5 располагаются в N-терминальном домене IgSF гликопротеина Lu (Parsons и соавт. [104]) (см. рис. 8.1).
Lu6 и Lu9
Антигены Lu6 и Lu9 имеют высокую и низкую частоту соответственно, проявляют себя в серологических реакциях как продукты аллельных генов.
Антитела анти-Ьиб обнаружил Marsh [87]. Позднее появились другие сообщения о выявлении антител указанной специфичности (Dybkjaer и соавт. [47], Ellis и соавт. [52], Gibson и соавт. [56], Herron и соавт. [69], Issitt и соавт. [73], Wrobel и соавт. [151]).
Антиген Lu6 отсутствует на эритроцитах Lu u всех трех указанных выше типов (Marsh [87], Norman и соавт. [101]).
При исследовании выживаемости несовместимых эритроцитов, введенных сен-сибижзированным реципиентам, установлено, что антитела aHra-Lu6 клинического значения не имеют (Ellis и соавт. [52], Gibson и соавт. [56]). Аналогичные исследования, проведенные у пожилой женщины, имевшей антитела анти-Ьиб IgGl-субкласса, напротив, свидетельствовали об их способность вызвать разрушение эритроцитов in vivo. Этой больной были успешно перелиты эритроциты Lunull.
По наблюдениям Herron и соавт. [69], эритроциты ребенка, родившегося у женщины, которая имела высокоактивные антитела anra-Lu6, давали отрицательную прямую пробу Кумбса; в сыворотке крови ребенка указанные антитела отсутствовали. Очевидно, антитела anra-Lu6 оказались не способны преодолеть плацентарный барьер.
Molthan и соавт. [96] выявили антитела anra-Lu9 у родильницы одновременно с антителами airra-Lua. Антитела обнаружили с помощью прямой пробы Кумбса с эритроцитами всех трех ее новорожденных, однако каких-либо клинических проявлений ГБН не наблюдали. Отец детей имел фенотип Lu: 1,2,9. Исследование семьи показало, что антиген Lu9 контролируется локусом LU, хотя последний не являлся аллелем Lua и Lub. Среди 521 обследованного этой сывороткой 1,7 % имели антиген Lu9.
Еще один образец антител aHTH-Lu9 был найден у женщины, получившей множественные гемотрансфузии (Champagne и соавт. [21]).
Эритроциты выявленного Marsh [87] индивида Lu:-6, его сибсов, а также эритроциты другого из найденных лиц Lu:-6 реагировали с антителами анти-Ьи9. Это послужило доказательством того, что антигены Lu6 и Lu9 антитетичны и являются продуктами аллельных генов Lu6uLu9.
Эритроциты Lunull всех трех типов были Lu:-6,-9. Описана семья, в которой один индивид Lu:-6 (вероятно Lu6/Lu6) имел слабый антиген Lu9, а эритроциты других его родственников (L^/Lu9) интенсивно реагировали с антителами анти-Ьи9. Антиген Lub у всех членов данной семьи был выражен нормально. Угнетение экспрессии антигена Lu9 в данной семье осталось без объяснения (Daniels [34]).
Полагают, что эпитопы Lu9 находятся на четвертом IgSF-домене гликопротеина Lutheran (Parsons и соавт. [104]).1).
Lu7
Антитела анти-Ьи7 субкласса IgG3 были найдены Marsh [87] у женщины Lu:-l,2,-7. Прямая проба Кумбса с эритроцитами родившегося у нее ребенка была отрицательная. Среди 285 обследованных доноров европейцев не оказалось ни одного Lu:-7 (Marsh [87]). Так же как и Lu9, антигенные эпитопы Lu7 находятся на четвертом IgSF-домене гликопротеина Lutheran (Parsons и соавт. [104]) (см. рис. 8.1).
Lu8 и Lul4
Антитела airra-Lu8 обнаружены МасШгоу и соавт. [83] в 1972 г. Позднее были описаны другие образцы антител этой специфичности (Kobuszewski и соавт. [78], Shirey и соавт. [126], Watt и соавт. [146]). Один из них показал положительные реакции в пробе с монослоем моноцитов и, очевидно, явился причиной умеренно выраженной посттрансфузионной реакции (Kobuszewski и соавт. [78]).
Антигенные эпитопы Lu8 находятся на втором IgSF-домене гликопротеина Lutheran (Parsons и соавт. [104]) (см. рис. 8.1).
В 1977 г. Judd и соавт. [74] описали антитела у женщины, получившей гемотрансфузии и сеансы гемодиализа. Антитела реагировали с эритроцитами 14 из 580 доноров (2,4 %). Их обозначили aHTH-Lul4. Они реагировали с эритроцитами трех неродственных лиц Lu:-8, что дало основание считать антигены Lu8 и Lul4 антитетичными. Антиген Lul4 чаще присутствовал у лиц Lu(a-b+), чем у лиц Lu(a+b+), что дало основание предполагать аллельные взаимоотношения контролирующих генов. Моноклональные антитела aHra-Lub реагировали более интенсивно с эритроцитами Lu:14 по сравнению с эритроцитами Lu:-14 (Zelinski и соавт. [153]).
Cantrell и соавт. [19], Marsh и соавт. [90], Crawford [26] выявили много других образцов анти-Lu 14-антител. В одном случае антитела анти-Lu 14 класса IgG имели естественное происхождение.
Частота антигена Lul4 среди 610 датских и 600 английских доноров составила 1,5 и 1,8 % соответственно.
Lul2
Первый образец антител анти-Ьи12 был выявлен Sinclair и соавт. [128] у женщины польско-украинского происхождения. Ее эритроциты были Lu(a-b+w), антиген Lub был слабо выражен. Эритроциты ее отца содержали слабый антиген Lul2, ее сестра имела фенотип Lu(a-b+w) со слабо выраженным Lub. Другие антигены Lutheran на эритроцитах женщины были выражены слабо. При обследование семьи выявлена рекомбинация генов, контролирующих антиген Lul2 и выделительство групповых субстанций АВН. Вероятность того, что синтез антигена Lul2 находится под контролем гена LU, составила 9:1.
Эритроциты всех 1050 канадских доноров, исследованные с помощью сыворотки анти-Ьи12, дали положительную реакцию. В одном случае реакция была слабо выражена: донор имел фенотип Lu(a-b+w).
Второй образец антител анти-Lu 12 был найден у женщины белой расы с фенотипом Lu:-12. Двое ее сибсов также имели группу Lu:-12 (Shirey и соавт. [127]). В экспериментах по выживаемости эритроцитов in vivo указанные антитела вызывали ускоренное разрушение эритроцитов Lul2.
Локализация антигенных эпитопов Lul2 на гликопротеине Lutheran точно не установлена. Результаты иммунопреципитации специфическими антителами позволили предположить, что участок Lul2, вероятно, расположен вблизи Lub, на первом IgSF-домене гликопротеина Lutheran (Parsons и соавт. [104]) (см. рис. 8.1).
Lul3
Сообщение о выявлении первого образца антител анти-Lu 13 (антител Hughes) не было опубликовано. Второй образец антител этой специфичности был выявлен у финской женщины, однако исследовать ее эритроциты с антителами Hughes не удалось (Sistonen и соавт. [129]). В этой финской семье, помимо пропозиты, трое сибсов имели фенотип Lu:-13 (Marsh и соавт. [88]).
Установлено (Parsons и соавт. [104]), что эпитопы Lul3 находятся на пятом IgSF-домене гликопротеина Lutheran (см. рис. 8.1).
АиаиАиь^
Антигены Auberger (Оберже*) - Aua (LU18) и Aub (LU19) - представляют четвертую пару антитетичных антигенов системы Lutheran. В течение многих лет антиген Аиа рассматривали как фактор, представляющий самостоятельную групповую систему независимую от локуса LU. Основанием для этого служило описание семьи, в которой была обнаружена рекомбинация генов Аиаи Lua (Salmon и соавт. [120]). При повторном обследовании указанной семьи сыворотками анти-Аиа и анти-Аиь выявлена неточность первоначального заключения. Напротив, полученные данные указывали на связь антигенов Auberger и Lutheran (Daniels и соавт. [39]). Синтез указанных антигенов
I В английской фонетике правильным считается произношение Обэджи, но не Аубергер (Issitt, Anstee [72]), в русской фонетике В Оберже (П.Н. Косяков [2], М.А. Умнова [1]).
контролировал один и тот же ген (Zelinski и соавт. [153]). Эритроциты лиц Lunull имеют фенотип Au(a-b-) (Crawford и соавт. [28], Frandson и соавт. [54], Norman и соавт. [101]).
Первый образец антител анти-Аиа был идентифицирован в 1961 г. Salmon и соавт. [121]. Миссис Auberger получала многократные гемотрансфузии, в сыворотке ее крови содержались также антитела анти-Е, анти-К, aHra-Fyb и HLA.
Drachmann и соавт. [42], Race и Sanger [113] сообщили о выявлении двух образцов анти-Аиа-антител, при этом обе сыворотки содержали другие антиэри-троцитарные антитела.
Антитела анти-Аиь, открывающие антиген Aub, антитетичный Аиа, были описаны в 1989 г. Frandson и соавт. [54], сыворотка содержала также анти-1д1а-антитела. Вскоре были найдены 3 другие сыворотки анти-Аиь, во всех сыворотках также содержались антитела анти-Lu3 (Moulds и соавт. [98]).
Антиген Аиа имеет частоту 80-90 %, Aub - 50 % среди европеоидов, 68 % среди негроидов (Frandson и соавт. [54]). Частота генов и фенотипов Auberger приведена в табл. 8.6.
Таблица 8.6
Частота генов и фенотипов Оберже
|
Жители |
Число исследованных с фенотипом |
Частота генов |
||||
|
Аи(а+) |
Аи(а-) |
Au(b+) |
Au(b-) |
Аиа |
Аиь |
|
|
Парижа |
315 |
74 |
|
|
0,5638 |
0,4362 |
|
Лондона |
|
24 |
ta*112 |
tifc108 |
0,6065 |
0,3935 |
|
Копенгагена |
362 |
38 |
|
|
0,6918 |
0,3082 |
|
Негры США |
|
|
59 |
28 |
0,5673 |
0,4327 |
Методами иммунопреципитации и иммуноблоттинга показана локализация антигенных эпитопов Аиа и Aub на гликопротеине Lutheran, Aub локализованы на самом близком к поверхности мембраны IgSF-домене (Parsons и соавт. [104]). Секвенирование экзонов 11 и 12 гена LU выявило в последнем точко-вую мутацию А 1637 G, приводящую к замене аминокислот в положении 539. Антигенные различия Aua/Aub обусловлены присутствием в позиции 539 треонина (Аиа) или аланина (Aub) (Parsons и соавт. [104]).
Lu20
Антитела aHTH-Lu20 были найдены Levene и соавт. [80] в сыворотке больного талассемией, получавшего многократные гемотрансфузии. Помимо указанных антител сыворотка больного содержала антитела анти-С, анти-К и анти-Fyb. Наследование гена LU20 в семьях не было прослежено.
arsons и соавт. [104]) установили, что антигенные эпитопы Lu20 располага-тся на третьем IgSF-домене гликопротеина Lutheran (см. рис. 8.1).
Lu21
Первые данные о выявлении антител против еще одного часто встречающегося антигена системы Lutheran (Lu21), появились в 2002 г.; результаты исследования опубликованы в 2004 г. (Katamatic Crew и соавт. [76]). Подобно другим антигенам системы Lutheran Lu21 был слабо выражен на эритроцитах новорожденных и отсутствовал на эритроцитах Lu всех трех типов.
Секвенирование локуса LU сенсибилизированной женщины Lu:-21, цинственной носительницы aHTH-Lu21 -антител, выявило гомозиготность о точковой мутации С 282 в экзоне 3, ведущей к аминокислотной замене sp 4 Glu. Антитела aHTH-Lu21 не вызвали ГБН ни у одного из четырех де-ей указанной женщины, несмотря на то, что их эритроциты содержали антиген Lu21.
I Пара-Lutheran
К указанной группе антигенов относят Lull, Lul6 и Lul7.
Антитела анти-Lull, обнаруженные Gralnic и соавт. [59] у женщины европейки, реагировали положительно с эритроцитами 500 обследованных доноров. Позднее было найдено еще 2 образца антител со специфичностью анти-Lull (Crawford [26]).
Антитела анти-Lu 16 были обнаружены Sabo и соавт. [119] вместе с анти-Lub у негритянки, имевшей фенотип Lu(a+b-). Результаты обследования ее семьи не позволили судить о характере наследования гена, контролирующего синтез Lu 16.
Единственный образец антител anra-Lul7 был выявлен Turner [143] у итальянской женщины. Антитела укорачивали продолжительность жизни эритро-
цитов Lu:17 в тестах in vivo (Heddle, Moorphy [67]). шНаряду с антителами анти-Lull, -Lul6 и -Lul7 были описаны антитела, которые идентифицировали часто встречающиеся антигены, напоминавшие по воим серологическим параметрам пара-Lutheran. Однако окончательного за-ючения по этим находкам не сделано.
Описан редко встречающийся антиген «Singleton». Полагали, что он нахо-|игся в антитетичной связи с Lu5 и присвоили ему обозначение LulO. Однако исследования остались незавершенными, в связи с чем антиген Singleton исключен из системы Lutheran, и обозначение LulO более не используют.
