Во всем мире миллионы людей принимают статины одновременно с другими препаратами, что требует срблюдения определенных мер пред­осторожности. В табл. 18.1 приведены фармакокинетика и лекарственные взаимодействия статинов. Выше подчеркивалось наличие взаимодействия с колхицином. Кроме того, спорным остается вопрос о взаимодействии ато­рвастатина и клопидогреля, оба этих препарата назначаются после чрескож­ного коронарного вмешательства и установки стента.

Учитывайте следующее:

•  Миопатия может развиваться при назначении низких доз статинов (см. TNT /4/). В исследовании IDEAL при приеме симвастати­на в дозе 20-40 мг у 11 пациентов была зарегистрирована миопа­тия, у трех — рабдомиолиз; при приеме высоких доз аторвастатина (80 мг) отмечено 9 случаев миопатии и 2 случая рабдомиолиза.
•  Национальная принадлежность: к низким дозам статинов' более чувствительными оказались китайцы, африканцы и азиаты в целом.
•  У больных старше 70 лет увеличивается риск.
•  Провоцирующими факторами развития миопатии служат патоло­гия почек, гипотиреоз, дисфункция печени, сахарный диабет, алко­голизм, травмы, пневмонии и другие тяжелые интеркуррентные за­болевания. Важно of метить, что при возрасте старше 70 лет уровень креатинина сыворотки может оставаться нормальным, однако кли­ренс его может быть снижен (расчетная СКФ < 55 мл/мин) вследст­вие естественного снижения числа нефронов с возрастом.
•  Гидрофильные препараты (правастатин), а также препараты, эли­минирующиеся частично почками и частично печенью (розуваста- тин и флувастатин), не следует применять у пациентов в возрасте старше 75 лет, а также в любом возрасте при наличии патологии почек с повышенным уровнем креатинина и снижением его кли­ренса менее 60 мл/мин. Необходимо заметить, что формула для расчета СКФ не действует для больных старше 70 лет; при расчете для афроамериканцев необходимо умножить на коэффициент 1,2 (см. главу 22).
•  При возникновении боли в мышцах статин следует отменить.
•  Всем больным, получающим статины, при наличии мышечной боли, длящейся более 2 дней, и отсутствии инфекции верхних дыха­тельных путей рекомендуется выполнение экспресс-анализов КФК и креатинина, а также общего анализа мочи. При появлении боли в мышцах, особенно в сочетании с недомоганием и даже минималь­ной слабостью, необходима оценка уровня креатинина сыворотки крови, расчет СКФ и выполнение общего анализа мочи с целью исключения гемоглобинурии и миоглобинурии.
•  При превышении КФК в 2 раза выше нормы возобновлять прием препарата не следует. Активность КФК может увеличиваться > 500 за 30 мин занятий на беговой дорожке или при подъеме тяжестей. Однако при сохранении высокой активности КФК в течение 5 дней ее рост, вероятно, не связан с физической нагрузкой.

Статины для всех больных сердечной недостаточностью ?

Существуют доказательства, полученные при РКИ, о том, что ста­тины снижают развитие сердечной недостаточности (СН) среди больных ИБС и уменьшают частоту развития коронарных осложнений. Ramasubbu с коллегами /9/ отметили, что опыт проведения РКИ по изучению статинов у больных неишемической кардиомиопатией ограничен лишь небольшими исследованиями с числом пациентов < 100. Поэтому преждевременно рекомендовать применять статины у всех больных с СН, если только не по­вышается уровень ХС-ЛПНП.

Ожидается, что некоторые ответы будут получены по окончании ис­следований CORONA (The Controlled Rosuvastatin multiNAtional trial in heart failure), GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivenza nellTnsufficienza Cardiaca) и UNIVERSE (RosUvastatiN Impact on Ventricular Remodelling of lipids and cytokines).

Статины при злокачественных аритмиях В исследовании MADAIT-II (Multicenter Automatic Defibrillator Im­plantation Trial) было обнаружено, что применение статинов у пациентов с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором (ИКД) приводи­ло к уменьшению кардиологической смертности и частоты развития желу­дочковой тахикардии и фибрилляции (ЖТ/ФЖ) /11/. Это свидетельствует о возможности наличия у статинов антиаритмических свойств, которые в на­стоящее время изучаются в РКИ.

Graham с соавт. оценили частоту развития рабдомиолиза у паци­ентов, получающих гиполиПидемические препараты. Среди 252 460 боль­ных было выявлено 24 таких случая. Средняя частота развития при моно­терапии аторвастатином, правастатином и симвастатином составила 0,44 на 10 ООО пациентов в год. При комбинации с фибратами частота увеличи­валась до 5,98. Необходимость терапии тяжелого рабдомиолиза наблюда­лась у одного больного из 22 727 пациентов, получавших статины, и у 484 пожилых пациентов с сахарным диабетом, получавших комбинацию стати­нов с фибратами.

•  Таким образом, риск развития рабдомиолиза существенно увеличи­вается с возрастом, при наличии сопутствующей патологии (сахар­ный диабет, гипотиреоз, почечная и печеночная недостаточность, хирургическая патология), а также при комбинации с фибратами, ниацином и другими препаратами.
•  Были зарегистрированы случаи развития рабдомиолиза при исполь­зовании комбинации статинов с амиодароном, а также с новыми ан­тидепрессантами (включая рисперидон и цетиризин). Симвастатин и аторвастатин первично метаболизируются с помощью CYP3A4, а амиодарон, как оказалось, является ингибитором этого фермента.

Для снижения риска статин-ассоциированной миопатии необходимо избегать сочетанного применения препаратов, потенциально ингибирующих CYP-опосредованный метаболизм (например, амиодарон) и нарушающих элиминацию статинов.

И наоборот, при неизбежности назначения лекарственных средств, яв­ляющихся ингибиторами CYP-450, необходимо назначать статины, не под­вергающиеся CYP-метаболизму (например, правастатин), с учетом нормаль­ной функции почек: СКФ выше 75 мл/мин у больных моложе 70 лет и выше 60 мл/мин у больных 70-80 лет.

В исследовании ASTEROID (a Study to Evaluate the effect of Rosuvas- tatin On Intravascular ultrasound-Derived Coronary atheroma burden) было по­казано, что высокоинтенсивная терапия статинами приводит к значительной регрессии атеросклероза по всем критериям.

Предполагается, что наиболее точным критерием прогрессирования и регрессии заболевания при внутрисосудистом ультразвуковом исследова­нии (ВСУЗИ) является процентный объем бляшки (ПОБ), который однако не является мерой клинической тяжести патологии. В начале исследования ASTEROID 507 больным было проведено ВСУЗИ. Через 24 месяца терапии 40 мг розувастатина ВСУЗИ было проведено 349 пациентам. Среднее измене­ние ПОБ для сосудов в целом составило -0,98% (3,15%;р < 0,001 по сравнению с исходным). Среднее изменение объема бляшки в большинстве пораженных 10-миллиметровых субсегментах составило -6,1 мм³ (10,1 мм³; р < 0,001 по сравнению с исходным). Общее уменьшение объема бляшек составило в сред­нем 6,8% (р < 0,001 по сравнению с исходным). Каждая пара исходных и ко­нечных значений, полученных при ВСУЗИ, была проанализирована слепым методом. При назначении 40 мг розувастатина в день средний уровень холесте­рина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) снижался до 60,8 мг/дл, а концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) увеличивалась на 14,7% (детали этого исследования см. в главе 17).

Однако Blumenthal с коллегами /2/ выделили следующие недостатки этого исследования:

• Отсутствие контрольной группы, принимавшей менее интенсивную схему для понижения ХС-ЛПНП. Исследователи твердо полагают, что в данном случае контрольная группа была не нужна, поскольку степень окклюзии просвета сосуда измерялась на исходном этапе, т.е. исходные признаки и служили контролем.
• Отсутствие парных ВСУЗИ-исследований в менее пораженных участках коронарных артерий для подтверждения воспроизводимо­сти измерений объема бляшки.
• Отсутствие точной информации о корреляции между снижени­ем ХС-ЛПНП и выраженностью регрессии атеросклеротической бляшки, что необходимо для определения необходимости высоко­интенсивной терапии для достижения этой регрессии.