Малярийный паразит Plasmodium vivax вызывает четырехдневную форму малярии, которая протекает более легко, чем заболевание, вызываемое Plasmodium falciparum. Большинство негроидов не подвержены малярии, вызываемой Р vivax.
Miller и соавт. [109, ПО], а затем Hadley и соавт. [62, 63] установили, что эритроциты Fy(a-b-) in vitro невосприимчивы к инвазии обезьяньими малярийны-ми паразитами Plasmodium knowlesi. До Miller и соавт. инвазию эритроцитов не связывали с фенотипом клеток по системе Duffy. Это стало очевидным после проведения аналогичных экспериментов с Р vivax (Barnwell и соавт. [17]).
Среди искусственно зараженных P. vivax 17 добровольцев (11 негров и 6 белых) симптомы заболевания развились у всех, за исключением 5 негров с фенотипом Fy(a-b-) (Miller и соавт. [109]).
Среди 420 жителей Гондураса, из которых 247 имели фенотип Fy(a-b-), 14 (7 негров и 7 белых) болели малярией, вызванной P. vivax. Все 14 были Duffy-положительными (Spencer и соавт. [152]).
Антитела к P. vivax обнаруживали исключительно у Duffy-положительных лиц, а антитела к P. falciparum - с одинаковой частотой у Duffy-положительных и Duffy-отрицательных лиц (Spencer и соавт. [152]).
Весьма вероятно, что высокая частота фенотипа Fy(a-b-) среди жителей Африки является результатом естественного отбора особей, устойчивых к инфицированию Р vivax. Лица, гомозиготные по молчащему гену Fy, имеют селективное преимущество, поскольку не болеют малярией. В некоторых районах Западной Африки частота гена Fy среди населения достигает почти 100 %, хотя Р vivax в этих областях не встречается (Welch и соавт. [176]). Элиминацию паразитов в этих районах объясняют отсутствием подходящего объекта (людей Fy+) для реализации жизненного цикла плазмодия.
Эритроциты Fy(a-b-) устойчивы in vitro к инвазии P. vivax и Р knowlesi, в то время как в эритроциты Fy(a+b+) указанные малярийные плазмодии проникают (Barnwell и соавт. [17], Miller и соавт. [108, ПО]). Устойчивость эритроцитов Fy(a-b-) представителей других рас (индейцы, австралийцы) к инвазии P. knowlesi не изучена.
Малярийные плазмодии P. knowlesi способны связаться с эритроцитами Fy(a-b-), однако не могут проникать внутрь (Mason и соавт. [102], Miller и соавт. [107, ПО]). Инвазия Duffy-положительных эритроцитов P. vivax и Р knowlesi блокируется моноклональными антителами анти-Руб (Barnwell и соавт. [17], Miller и соавт [ПО]).
Хемокины IL-8 и MGSA, для которых Duffy-гликопротеин является рецептором, также блокировали инвазию Duffy-положительных эритроцитов P. knowlesi [10]. Обработка указанных клеток химотрипсином повышала их устойчивость к инвазии Р vivax и Р knowlesi, а трипсин подобного эффекта не оказывал (Barnwell [17], Miller и соавт. [ПО]). Эффект оказался сходным в действии протеаз на антигены Fya, Fyb и I но не Fy3 и Fy5, которые были устойчивы к действию химотрипсина. Интересно, что эритроциты Fy(a-b-), обработанные
трипсином или сиалидазой, поддавались инвазии P. knowlesi (Mason и соавт. [102]). Указанные малярийные паразиты внедрялись преимущественно в рети-кулоциты, несущие повышенное количество антигена Fy6 по сравнению со зрелыми эритроцитами (Woolley и соавт. [181]).
В табл. 10.6 приведены Duffy-фенотипы низших приматов, эритроциты которых подвержены инвазии P. vivax и P. knowlesi. Несмотря на отсутствие антигена Fy6 (антигены Fyb и Fy3 присутствуют), эритроциты Macacus rhesus заражаются P. knowlesi, но резистентны к P. vivax. Эритроциты обезьян-капуцинов Нового Света имели фенотип Fy:-l,-2, 3, 6 и не поражались P. vivax и P. knowlesi. Эти данные свидетельствуют о важной роли эпитопов Fy6 в инвазии эритроцитов паразитами P. vivax (Palatnik, Rowe [130]).
Таблица 10.6.
Инвазия эритроцитов человека и обезьян малярийными плазмодиями
|
Эритроциты |
Реакция с сывороткой анти- |
Подверженность инвазии |
Связывание cDuffy-гликопротеинами |
||||||
|
Fy8 |
Fyb |
Fy3 |
Fy6 |
P knowlesi |
P vivax |
P. knowlesi |
R 1J vivax |
||
|
Человека |
Fy:l,2,2,6 |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
Fy:l,-2,2,6 |
|
— |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
|
Fy:-1,2,2,6 |
— |
|
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
|
Fy:-l,-2,-2,-6 |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
|
|
Обработанные химотрипсином |
— |
— |
+ |
— |
— |
— |
— |
— |
|
|
Обезьян |
Масаса mulatta |
— |
+ |
+ |
— |
+ |
— |
+ |
— |
|
Saimiri sciureus |
— |
— |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
— |
|
|
Cebus apelh |
— |
— |
+ |
— |
— |
— |
+ |
— |
|
|
Aotus triviratus |
— |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
Протеины, связывающиеся с Duffy-положительными эритроцитами, но инертные по отношению к эритроцитам Fy(a-b-), обнаружены Haynes и соавт. [68], Wernheimer, Barnwell [177] в супернатантах культур Р vivax и Р knowlesi на этапе образования мерозоитов. Протеины, выделенные из Р knowlesi, и Р vivax, имели мол. массу 135 и 140 кДа соответственно. Связывание их с эритроцитами удавалось ингибировать антителами анти-Руб, а также хемокинами IL-8 и MGSA (Haynes и соавт. [68], Miller и соавт. [Ill], Wernheimer, Barnwell [177]). Обработка Duffy-положительных клеток химотрипсином предотвращала связывание |§рих протеинов с клетками, а обработка трипсином была эффективной. Эритроциты Fy(a-b-), подвергнутые инвазии P. knowlesi, не связывали протеины, выделенные из культур указанного паразита (Mason и соавт. [102], Haynes и соавт. [68]). Очищенный протеин паразита специфически связывался с очищенным Duffy-протеином. Гены, кодирующие синтез обоих протеинов, удалось клонировать. Установлено, что экстрацеллюлярные домены каждого из белков в шести регионах имели одинаковую аминокислотную последовательность (Adams и соавт. [9]). Клетки линии COS-7 экспрессировали участки, богатые цистеином, за счет которых формировались розетки с Duffy-положительными эритроцитами, но не эритроцитами Fy(a-b-) (Chitnis, Miller [33]). Розеткообразование блокировалось синтетическими пептидами, в кото-рьк аминокислотные последовательности в позициях 8-42 были идентичны таковым на N-терминальном домене Duffy-гликопротеина (Chitnis и соавт. [32]). Эритроциты лиц, гетерозиготных по мочащему гену Fy, связывали меньшее количество протеина Р. vivax по сравнению с клетками людей, обладающих двумя генами FY. Это может свидетельствовать о том, что в районах, эндемичных по P. vivax, даже гетерозиготность по гену Fy создает селективные преимущества (Michon и соавт. [106]). Протеины P. knowlesi и P. vivax, вступающие в реакцию соединения с Duffy-гликопротеином эритроцитов человека, имели высокую степень гомологии с гликопротеином P. falciparum (Adams и соавт. [9]). Анализ ли-гандов, связывающихся с Duffy-гликопротеинами, позволил идентифицировать вариабельные гены var, кодирующие эндотелиальные цитоадгезивные протеины у P. vivax (Hadley, Peiper [63], Pogo, Chaudhury [135]).
Singh и соавт. [149] выделили функциональный участок протеина P. vivax -PvRII, связывающегося с Duffy-гликопротеином. Протеин PvRII оказался высоко-иммуногенным и стимулировал выработку специфических антител в высоком титре. Последние ингибировали связывание P. vivax с эритроцитами. Протеин PvRII перспективен для создания вакцины против P. vivax, которая предохраняет также от заражения P. falciparum (Singh и соавт. [149], Williams и соавт. [180]).
Jilma-Stohlawetz и соавт. [82] сообщили о различиях в содержании хемокинов у мужчин и женщин. Содержание в плазме фактора хемотаксиса моноцитов было выше у мужчин, а также у лиц с фенотипом Fy(a-b-).
У реципиентов с пересаженной почкой во время кризов отторжения (Segerer и соавт. [145, 146], Alkalin, Neylan [12]), а также у больных раком предстательной железы (Lentsch [88]) концентрация хемокинов повышалась.
Н.Д. Герасимова [1] нашла повышенную частоту фенотипа Fy(a-) у онкологических больных.
