Фармакологическое действие препаратов данной группы основано на устранении сердечно-сосудистых эффектов ангиотензина II, в том числе вазопрессорного.
Принято считать, что реализация антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов антагонистов рецепторов ангиотензина II происходит несколькими способами (один прямой и несколько опосредованных).
Препараты данной группы являются высокоселективными антагонистами ATi-рецепторов. Основной механизм их действия связан с блокадой этих рецепторов. Аффинность лозартана и эпросартана к ATi-рецепторам превышает аналогичный показатель к АТ2-рецепторам более чем в 1 ООО раз, телмисартана — более 3 ООО, ирбесартана — 8 500, активного метаболита лозартана ЕХР-3174 и кандесартана — 10 000, валсартана — в 20 000 раз.
В результате блокады ATi-рецепторов устраняется неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус, происходит понижение повышенного АД. Результатом длительного приема ATi-блокаторов выступает ослабление пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшение гипертрофии кардиомиоцитов и др.
ATi-рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата почек участвуют в процессе регуляции высвобождения ренина по принципу отрицательной обратной связи.
Повышение продукции ангиотензина I, ангиотензина II, а также компенсаторное увеличение активности ренина являются следствием блокады ATi-рецепторов.
Защитные свойства этого пептида начинают проявляться при повышенном содержании ангиотензина II на фоне блокады ATi-рецепторов. Защитные свойства реализуются за счет стимуляции АТ2-рецепторов. Выражаются они в замедлении пролиферативных процессов, вазодилатации и др.
Еще одним эффекторным пептидом РААС, оказывающим натрийуретическое и вазодилатирующее действие, является ангиотензин-(1—7). Он образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы, а также из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы на фоне повышенного уровня ангиотен-зинов I и II. Эффекты ангиотензина-(1—7) опосредуются через так называемые АТж-рецепторы, которые пока не идентифицированы.
Ученые проводили многочисленные исследования дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии. Они выдвинули предположение, что возможно кар-диоваскулярные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов имеют связь с модуляцией эндотелия, а также влиянием на продукцию оксида азота (N0). Следует отметить, что экспериментальные данные и результаты исследований достаточно противоречивы. Не исключено, что на фоне блокады ATi-рецепторов происходит усиление эндотелийзависимого синтеза и высвобождение оксида азота; результатом этого, в свою очередь, выступают вазодилатация, уменьшение агрегации тромбоцитов и снижение пролиферации клеток.
Итак, посредством специфической блокады ATi-рецепторов обеспечивается выраженный антигипертен-зивный и органопротективный эффект. Блокада ATi-рецепторов способствует торможению неблагоприятного воздействия ангиотензина II и ангиотензина III на сердечно-сосудистую систему. Существует предположение, что в результате блокады ATi-рецепторов проявляется защитное действие ангиотензина II за счет стимуляции АТ2-рецепторов, а также посредством стимуляции АТ^-рецепторов развивается действие ангиотензина-(1—7). Следствием указанных эффектов выступают вазодилатация и ослабление пролиферативного действия ангиотензина II на клетки сосудов и сердца.
Антагонисты ATi-рецепторов способны проникать через ГЭБ. Кроме того, в симпатической нервной системе они могут тормозить активность медиаторных процессов. За счет блокады пресинаптических ATX-рецепторов симпатических нейронов в ЦНС угнетается ' высвобождение норадреналина и уменьшается стимуляция адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что способствует вазодилатации. В ходе экспериментов установлено, что такой механизм вазодилатирующего действия присущ эпросартану. Имеющиеся данные относительно действия на симпатическую нервную систему лозартана, ирбесартана, валсартана и др., проявляющегося при дозах, превышающих терапевтические, достаточно противоречивы.
Все блокаторы рецепторов ATi характеризуются постепенным действием. Антигипертензивный эффект плавно развивается в течение нескольких часов после приема однократной дозы и сохраняется до 24 ч. Регулярное применение обычно позволяет достичь выраженного терапевтического эффекта через 2—4 недели (до 6 недель) лечения.
Благодаря особенностям фармакокинетики препараты этой группы достаточно удобны для применения пациентами. Принимать блокаторы рецепторов ATj можно вне зависимости от приема пищи. Для обеспечения выраженного гипотензивного эффекта в течение суток достаточно однократного приема. Эффективность этих лекарственных средств одинакова при использовании пациентами разного пола и возраста, включая лиц старше 65 лет.
В результате клинических исследований установлено, что все блокаторы ангиотензиновых рецепторов характеризуются высоким антигипертензивным и выраженным органопротективным эффектом, а также хорошо переносятся человеческим организмом. Благодаря этому препараты данной группы наряду с другими гипотензивными средствами можно использовать для лечения пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
