Гликопротеины Duffy как хемокиновые рецепторы

Гликопротеины Duffy способны связываться с хемокинами, относящимися к факторам воспаления и хемотаксиса, поэтому их нередко обозначают как DARC (Duffy antigen receptor chemokine). Хемокины участвуют во многих межклеточных взаимодействиях, в том числе в активации лейкоцитов (Rollins [141]). Существует 3 больших класса хемокинов: С-Х-С, С-С и С, обозначенных так в связи с позицией цистеинового остатка в N-терминальном участке пептида. Большинство хемокино-вых рецепторов эритроцитов представлено семейством интегральных гликопротеи­нов. Трансмембранные гликопротеины G-типа представляют группу протеинсвязы-вающих рецепторов (Ji и соавт. [81], Murdoch, Finn [120]), воспринимающих экстра-целлюлярные сигналы через феромоны, нейромедиаторы и гормоны. Хемокиновые рецепторы специфичны к одному или нескольким гликопептидам.

Duffy-гликопротеины связываются с хемокинами С-Х-С и С-С (Darbonne и соавт. [45], Horuk и соавт. [71], Neote и соавт. [122]). Некоторые хемоки­ны С-Х-С идентифицированы как интерлейкины-8 и факторы стимуляции ро­ста меланомы (MGSA). Хемокины С-С участвуют в формировании рецепто­ров Т-клеток и продукции факторов хемотаксиса для моноцитов (RANTES, МСР-1). Гликопротеин Duffy не содержит рецепторов для хемокина С - факто­ра хемотаксиса лимфоцитов (Szabo и соавт. [153]). В отличие от других протеи­нов G-типа, в структуре Duffy-гликопротеина нет мотива Asp-Arg-Tyr (DRY) во втором цитоплазматическом домене, последний взаимодействует с протеином, связывающим гуанозинтрифосфат (Hadley, Peiper [63]).

Эритроциты лиц Fy(a-b-) не обладают способностью связывать хемокины (Horuk и соавт. [70], Tournamille и соавт. [162]), а эритроциты Fy(a-b+^w) связы­вают некоторое количество указанных субстанций (Tournamille и соавт. [162], Zimmerman и соавт. [184]).

Хемокиновые рецепторы располагаются на второй и четвертой экстрацел-люлярной петле Duffy-гликопротеина вблизи одной из дисульфидных связей (Tournamille и соавт. [161, 163]).

Антитела к антигенам Fy^a, Fy^b и Fy6, связывающиеся с соответствующими эпитопами Duffy-гликопротеина, и моноклональные антитела анти-РуЗ способны блокировать хемокины (Chaundhury и соавт. [31], Hausman и соавт. [67], Horuk и 70], Lu и соавт. [96], Szabo и соавт. [153], Tournamille и соавт. [163]). Интерлейкин-8 связывается с эритроцитами, обработанными трипсином, си­алидазой, N-гликаназой, но не связывается с эритроцитами, обработанными па­паином и а-химотрипсином (Wasniowska и соавт. [171]). Два последних фермен­та расщепляют N-терминальный домен Duffy-гликопротеина.

Физиологические функции Duffy-гликопротеинов до конца не ясны. Высказывались предположения, что Duffy-гликопротеины эритроцитов адсорби­руют избыточное количество воспалительных хемокинов (Darbonne и соавт. [45]) и интерлейкина-8, содержание которого повышается в плазме крови при инфар­кте миокарда (de Winter и соавт. [47]). Однако в действительности эта функция эритроцитов вряд ли имеет столь существенное значение, поскольку у многих людей, особенно у негроидов, Duffy-гликопротеины на эритроцитах отсутствуют.

Как уже отмечалось выше, Duffy-гликопротеины содержатся и в неэритро­идных клетках, в том числе у лиц Fy(a-b-), включая негроидов. Почечная изо-форма Duffy-гликопротеина связывала хемокины в той же степени, что и эри-троцитарная (Hadley и соавт. [61]).

Hadley и Peiper [63] полагают, что высокая консервативность гена FY, проявля­ющаяся в разных тканях, свидетельствует о важной роли Duffy-гликопротеинов в физиологии человека.

Клетки эритроидной линии К562, подвергнутые трансфекции кодирующей ДНК гена FY, связывали хемокины (Peiper и соавт. [132]). Duffy-гликопротеин присутствовал как трансмембранный структурный элемент в эндотелиальных клетках (Chaudhuri и соавт. [27]). Он может принимать участие в эндоцитозе, и возможно при этом инициирует синтез факторов хемотаксиса, вызывающих миграцию лейкоцитов (Hadley, Peiper [63], Lee и соавт. [87]). Существенное повышение содержания Duffy-гликопротеина отмечено в тканях почек ВИЧ-инфицированных лиц, а также больных уремией с гемолитическим синдро­мом. Последнее дает основание полагать, что Duffy-гликопротеины могут играть определенную роль в патогенезе воспалительных процессов в почеч­ной ткани (Lu и соавт. [95]).

Гены, гомологичные генам FY человека, обнаружены у обезьян, коров, сви­ней, кроликов и мышей (Chaudhuri и соавт. [29], Hadley, Peiper [63], Luo и соавт. [97]). Эритроциты мышей связывали хемокины мыши и человека (Szymanski и соавт. [154]) так же, как и клетки эритроидной линии К562, подвергнутые трансфекции кДНК Dfy - мышиным гомологом гена FY человека (Luo и соавт. [97]). Мыши, дефицитные по гену Dfy, были соматически здоровы и их реакция на инъекцию воспалительных хемокинов не отличалась от таковой у обычных животных (Dawson и соавт. [46], Luo и соавт. [98]).

Некоторые лица Fy(a-b-), гомозиготные по мутации, инактивирующей ген FY, соматически здоровы, несмотря на полное отсутствие в их тканях Duffy-гликопротеинов. Вероятно, при отсутствии Duffy-гликопротеинов их биологи­ческую функцию могут выполнять другие структуры (Daniels [43]).

Добавить комментарий