Lunull рецессивного типа
Фенотип Lu „, сформировавшийся за счет рецессивного гена, впервые описан Darnborough и соавт. [41] у англичанки, миссис LB. Сыворотка ее крови содержала антитела, реагировавшие с эритроцитами всех обследованных лиц за исключением членов ее семьи (Crawford и соавт. [27]). Титрование сывороток airra-Lub эритроцитами детей миссис LB показало, что эти эритроциты содержат только 1, а не 2 дозы указанного антигена. Авторы пришли к выводу, что миссис LB гомозиготна по рецессивному аморфному гену Lu ", находящемуся под контролем локуса LU.
Позднее 7 индивидов с рецессивным типом Lunull были найдены в одной канадской и двух японских семьях (Brown и соавт. [15], Mallinson и соавт. [85], Myhre и соавт. [100]). В этих семьях родители были кровными родственниками. Авторы подтвердили рецессивный характер наследования молчащего гена Lu .
В сыворотках крови 5 лиц Lu ц присутствовали антитела, реагировавшие со всеми образцами эритроцитов, за исключением Lu,.. Антитела получили обозначение aHTH-Lu3.
В одном случае женщина Lu.. (с предполагаемым генотипом Lu~fLu~\ имевшая анти^иЗ-антитела, состояла в браке с мужчиной Lu(a+b+) (генотип Lua/Lub). Ее дети имели фенотип Lu(a-b+) и Lu(a+b-) (генотип Lu~ILub и Lua/Lu~ соответственно). Таким образом, антигенный статус детей не мог служить источником ее аллоиммунизации антигеном Lu3, который представляет собой антиген Lu** а не Lua + Lub.
Обследование 3 упомянутых выше семей показало, что в браках Lunullх не-LunuU не было детей Lu uI1. Это со всей очевидностью указывало на рецессивный характер наследования молчащего аллеля Lu~.
Обнаружение антител анти-ЬиЗ в сыворотке крови одной американской негритянки давало основания полагать, что она имела рецессивный тип LunulI, однако при обследовании ее семьи это доказать не удалось (Melonas, Note [91]).
Дополнительные сведения в пользу существования молчащего аллеля Lu были получены Brown и соавт. [15]. Авторы нашли семьи, в которых родители Lu(a+b+) х Lu(a-b+) имели детей с фенотипом Lu(a+b-). Вероятно, в этих случаях имела место гетерозиготность родителей Lu(a-b+) по гену Lu'. В браках родителей Lua/Lubх Lub/Lu~ были дети Lua/Lu~9 что фенотипически проявлялось как Lu(a+b-).
На эритроцитах лиц с рецессивным типом Lunull все, без исключения, антигены системы Lutheran отсутствуют. Их не удавалось обнаружить методом адсорбции - элюции.
В одной японской семье пробанд Lu(a-b-), имевший антитела анти-ЬиЗ, оказался гомозиготным по нонсенс-мутации С 733 А в экзоне 6 гена LU. Последняя преобразует кодон Cys 237 в стоп-кодон (Mallinson и соавт. [85]). Родители пробанда были гетерозиготными по указанной мутации.
Lunull доминантного типа
Обследование трех поколений семьи первого из выявленных пробандов Lunullпоказало, что этот признак находится под контролем гена, имеющего доминантный тип наследования (Crawford и соавт. [27]). Позднее появились другие аналогичные сообщения (Contreras, Tippett [25], Gibson [57], Rowe и соавт. [118], Shaw и соавт. [123], Stanbury, Francis [133], Taliano и соавт. [134], Wright, Moore [150]).
В отличие от лиц Lu u рецессивного типа, которых выявляли случайно в связи с наличем у них антител, лиц Lu " доминантного типа обнаруживали при плановом фенотипировании доноров сыворотками анти-Lu3 и aHra-Lub.
В обследованных семьях 52 пробанда Lunull имели 63 сибса Lunull и 61 сибса не Lunull (Gibson [57], Race, Sanger [113], Rowe и соавт. [118], Shaw и соавт. [123]). Статистический анализ результатов обследования детей у родителей Lunull х He-Lunull показал, что соотношение частоты фенотипов равно 1:1. Таким образом, имелись все основания полагать, что ген Lu „ является кодоминантным.
Taliano и соавт. [134] обозначили супрессорный ген, приводящий к Lunп доминантного типа, буквами In(Lu). Авторы предположили, что должен существовать его аллель in(Lu), не оказывающий супрессорного эффекта на антигены системы Lutheran. Однако последующее открытие супрессорного действия In(Lu) на антигены Р1 и i, не входящие в систему Lutheran, побудило Race и Sanger [113] высказать сомнения относительно концепции Taliano и соавт.
Marsh и соавт. [89] предлагали переименовать In(Lu) в SYN-1 и SYN-1В, нарушающие нормальный биосинтез некоторых групповых антигенов, и SYN-1A, в присутствии которого биосинтез происходит нормально.
Эта номенклатура была признана неудовлетворительной, поскольку в ней подразумевалось, что ген In(Lu) модифицирует биосинтез на уровне субстанций-предшественников, в то время как механизм действия этого гена неизвестен (Shaw, Tippett [124]). По этой причине в настоящее время предпочитают использовать обозначения In(Lu) (для гена) и In(Lu) (для фе-нотипических проявлений).
Эритроциты лиц, имеющих ген In(Lu), не обладают истинным фенотипом Lunull, поскольку способны адсорбировать антитела системы Lutheran (Moulds, Shah и соавт. [97], Stanbury, Francis [133], Telen и соавт. [136], Tippett [139]). Однако отрицательные результаты экспериментов с адсорбцией - элю-цией антител системы Lutheran нельзя расценивать как абсолютное доказательство того, что обследуемый относится к группе Lu п рецессивного типа.
Некоторым исследователям не удавалось элюировать антитела Lutheran с эритроцитов In(Lu) (Crawford и соавт. [27], Wright, Moore [150]).
В то же время адсорбция - элюция антител aHTH-Lua и aHTH-Lub позволяют выявить истинный рецессивный тип Lunull у некоторых лиц In(Lu). Посемейные исследования выявили рекомбинацию генов LU и In(Lu) (Taliano et. al. [134]). На рис. 8.2 представлена родословная семьи, показывающая независимость супрессорного гена In(Lu) от локуса LU. Исследования в других семьях позволили установить рекомбинации In(Lu) и генов, контролирующих системы АВО, MNS, PI, Rh, Kell, Kidd, Cartrwrigh, Colton, Se и HLA (Rowe и соавт. [118], Shaw и соавт. [123]). Статистический анализ подтвердил отсутствие коррелятивной связи гена In(Lu) с перечисленными локусами групп крови.
О выявлении каких-либо антител системы Lutheran в сыворотках крови лиц, имеющих фенотип In(Lu), ни разу не сообщалось. Вероятно, иммунная система таких индивидов не реагирует на антигенные детерминанты указанной системы как на чужеродные. Антитела не были найдены в сыворотках крови 12 женщин группы In(Lu), родивших детей с нормально выраженными антигенами Lu (Shaw и соавт. [123], Wright, Moore [150]).
Ген In(Lu) подавляет синтез антигенов Lutheran. Кроме того, на эритроцитах лиц In(Lu) снижена экспрессия ряда других антигенов, не относящихся к системе Lutheran. Интересен тот факт, что у индивидов с рецессивным типом Lunullэти антигены выражены нормально.
Присутствие гена In(Lu) вызывает супрессию антигена Р1, хотя этот эффект менее выражен, чем в отношении факторов Lutheran. Crawford и соавт. [27], Gibson [57], Shaw и соавт. [123] привели данные обследования 236 человек, членов 41 семьи, среди которых были индивиды In(Lu) (табл. 8.5). Распределение антигенов ¥х и Р2 среди носителей фенотипа In(Lu) существенно отличалось от распределения этих антигенов у лиц с фенотипом He-In(Lu). У 36 лиц Lunull антиген ?х был выражен нормально, что могло быть обусловлено присутствием высокоактивного аллеля Р1+, или гомозиготностью по нему, или обеими причинами одновременно. У лиц с рецессивным типом Lu л выраженность антигена ?х также не отличалась от нормы. В 3 семьях у родителей P2Lunull х P2Lu(a-b+) были дети PjLu(a-b+), что подтверждает ингибиру-ющий эффект гена In(Lu) на ген Р1
![Наследование фенотипа In(Lu) в семье жителей о. Сардиния. Италия. Ген In(Lu) (черные фигуры) и фенотипы членов семьи по системе Р1 [25]. Члены семьи II-1 и Ш-4 имеют фенотип Р2 в отсутствие теш1п(Ьи)9 в то время как 1-2 имеет фенотип Pj и обладает геном In(Lu), 1-2, вероятно, гомозиготна по гену Р1 • поэтому экспрессирует Р1 в присутствие](/images/stories/stat/aa8.jpg)
Наследование фенотипа In(Lu) в семье жителей о. Сардиния. Италия. Ген In(Lu) (черные фигуры) и фенотипы членов семьи по системе Р1 [25]. Члены семьи II-1 и Ш-4 имеют фенотип Р2 в отсутствие теш1п(Ьи)9 в то время как 1-2 имеет фенотип Pj и обладает геном In(Lu), 1-2, вероятно, гомозиготна по гену Р1 • поэтому экспрессирует Р1 в присутствие тев&1п(Ьи).
К антигенам, экспрессия которых снижена в присутствии гена In(Lu), относят фактор i. Антиген i хорошо выражен на эритроцитах новорожденных, однако его экспрессия резко снижена у детей In(Lu) (Crawford и соавт. [29]).
У взрослых людей, имевших фенотип LunuI1, антиген I был выражен нормально: какого-либо супрессорного влияния на ген / ген In(Lu) не оказывал.
На эритроцитах In(Lu) слабо экспрессированы антигенные детерминан-ы CD44. Этот кластер дифференцировки несет антигены 1па и Inb системы Indian, которые, помимо эритроцитов, экспрессированы на других клетках, нтигенные детерминанты Inb у лиц In(Lu) ослаблены. У лиц с рецессивным тспом Lunull антигенные детерминанты CD44, в том числе антиген Inb, выраже-ы нормально (Spring и соавт. [132], Telen, Green [137]).
По данным Poole, Giles [109], Marsh и соавт. [88], со структурой CD44 ассоциирован часто встречающийся антиген AnWj (Anton). Он слабо выражен на эри-юцитах In(Lu)9 в связи с чем сначала был причислен к системе Lutheran и по-ш обозначение Lul5. Однако далее выяснилось, что антиген AnWj нормально выражен на эритроцитах лиц с рецессивным типом Lu ... По этой причине антиген AnWj был исключен из описываемой системы, а обозначение Lul5 - из номенклатуры групп крови и его более не используют (Poole и соавт. [110]).
Ген In(Lu) угнетает также экспрессию антигенов системы Knops: Кпа, МсСа, Sla и антигенов Yka, Csa коллекции 205 Cost (Daniels и соавт. [40]). Известно,
что указанные антигенные детерминанты являются рецепторами компонентов СЗ/С4 системы комплемента, CR1 (CD35), однако In(Lu) не влияет на экспрессию CR1 (Moulds, Shah [97]).
Ингибирующий эффект In(Lu) установлен также в отношении антигена MER2 системы RAPH (Daniels [36]).
Интересный феномен, связанный с фенотипом по системе Lutheran, обнаружен в экспериментах с лошадиным антилимфоцитарным иммуноглобулином, который применяют в трансплантологии для профилактики кризов отторжения. Оказалось, что он значительно слабее реагирует с эритроцитами In(Lu) по сравнению с любыми другими, включая Lunull (Anderson и соавт. [4], Postoway, Garratty [112]).
Слабая агглютинация эритроцитов In(Lu) отмечена также с конканавали-ном А - растительным лектином, агглютинирующим эритроциты человека. Указанный лектин реагирует главным образом с протеином полосы 3 (band 3 protein), транспортером анионов. В связи с этим высказано предположение, что гликозилирование анионных транспортеров на клетках In(Lu) отличается от нормального (Udden и соавт. [145]).
Вместе с тем на эритроцитах имеется уникальная структура - CDw75, выраженность которой усиливается в присутствии гена In(Lu). Этот лиганд, помимо эритроцитов, содержится в лимфоцитах и распознается моноклональ-ными антителами. Биохимическая природа и физиологические функции эпи-топа CDw75 до конца не выяснены, известно лишь, что для его экспрессии необходимо присутствие N-гликанов с остатками а2,6-сиаловых кислот (Bast и соавт. [8], Guy и соавт. [63, 64]). Эпитоп CDw75 выражен нормально на эритроцитах лиц Lunull рецессивного типа, но отсутствует у индивидов LunullХ-ассоциированного (Tippett, Guy [141]). На эритроцитах пуповинной крови CDw75 отсутствует.
Лица, имеющие фенотип In(Lu), соматически здоровы и не обнаруживают каких-либо признаков анемии (снижение уровня гемоглобина, ретикулоцитоз), хотя у членов трех семей, наследовавших In(Lu), имелся акантоцитоз (Ballas и соавт. [6], Udden и соавт. [145]). Выживание аутологичных эритроцитов In(Lu) in vivo было нормальным (Ballas и соавт. [6]), осмотическая резистентность эритроцитов соответствовала норме. Инкубация эритроцитов In(Lu) в плазме в течение 24 ч при 37 °С повышала их осмотическую резистентность. При этом отмечали утрату значительной части ионов калия и относительное повышение содержания натрия; в целом концентрация катионов снижалась. Эти изменения позволяют объяснить повышение осмотической резистентности (Udden и соавт. [145]). Выраженный гемолиз эритроцитов In(Lu) наблюдали при хранении их в растворе Алсевера (глюкозидцитратный консервант для эрмассы) при 4 °С, разрушение клеток уменьшалось после добавлении глюкозы или АТФ.
По мнению Tippett [140], ингибирующий эффект гена In(Lu)9 оказываемый одновременно на несколько различных локусов, контролирующих групповые антигены эритроцитов, является уникальным. Моделей, которые могли бы объяснить этот феномен, пока не предложено.
Marcus и соавт. [86] высказали предположение, что Lunull доминантного типа может быть результатом действия гликозилтрансферазы, присоединяющей дополнительные сахара к структуре-предшественнику.
Udden и соавт. [145] полагают, что частичное редуцирование рецепторов для конканавалина А на эритроцитах In(Lu) обусловлено необычным гликозижровани-ем углеводных последовательностей, общих для гликопротеинов и гликолипидов.
Shaw и Tippett [124] считают, что в присутствии In(Lu) могут возникать кон-формационные изменения некоторых мембранных структур, затрудняющие их связывание с антителами.
По мнению Daniels и соавт. [40], ген In(Lu) кодирует ДНК-связывающий протеин или какой-либо из факторов транскрипции, ингибирующий функции генов, ответственных за синтез мембранных структур.
