Структура вещества, которое дает обструкцию просвета коронарного сосуда, а следовательно, приводит к развитию ИМ, имеет сложный характер. Тромбогенные свойства поврежденной атеросклеротической бляшки невозможно нивелировать ни с помощью аспирина, ни блокаторов тромбоцитарных рецепторов Ilb/IIIa, ни стандартными тромболитиками (тканевой активатор плазминогена, стрептокиназа). В настоящее время производится поиск новых специфических ингибиторов тромбина. Прямые ингибиторы тромбина, включая бивалирудин, фондапаринукс и гирудин, не нуждаются в наличии кофактора для ингибирования тромбина.
Бивалирудин
Бивалирудин обратимо связывается с тромбином. Он расщепляет молекулу тромбина, а затем быстро отсоединяется, чем можно объяснить короткий период полувыведения 4 порядка 25 мин и низкую частоту развития побочных эффектов по сравнению с гирудином и гепарином. Была доказана эффективность бивалирудина при ЧКВ /55/: риск летальных исходов и ИМ снижался приблизительно на 30%, значительно уменьшалась частота развития кровотечений.
В исследовании ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) /56/ишемические осложнения подавлялись с помощью одного бивалирудина (в отличие от гепарина и ГП-блокаторов) настолько же эффективно, как и с помощью комбинации гепарина с ГП-блокаторами или бивалирудина с ГП-блокаторами. Однако половина всех крупных кровотечений произошла в группе бивалирудина (см. главу 22).
Тирудин
Гирудин является природным специфическим ингибитором тромбина. Этот полипептид, состоящий из 65 аминокислот, был выделен из слюны медицинской пиявки (Hirudo medicinalis) более 30 лет назад. В клинике используется препарат, полученный с помощью рекомбинантных технологий.
Гирудин обладает рядом преимуществ по сравнению с гепарином:
- Гирудин с помощью прямого механизма нейтрализует свободный тромбин. При этом не задействуются промежуточные кофакторы, такие как антитромбин III.
- Гирудин ингибирует тромбин в кровяном сгустке.
- Все гепарины инактивируются антигепариновыми белками, например тканевым фактором 4. Гирудин не подвержен такой инактивации
- Гирудин ингибирует тромбин-опосредованную активацию тромбоцитов и выработку фибрина.
- Гирудин ингибирует тромбин-индуцированную активацию тромбоцитов, гепарин таким свойством не обладает.
Фондапаринукс
Фондапаринукс является синтетическим пентасахаридом, селективно ингибирующим фактор Ха. Фондапаринукс можно назначать один раз в день без лабораторного мониторинга. При исследовании назначения небольших доз фондапаринукса (2,5 мг) они показали одинаковую эффективность с высокими дозами этого препарата и стандартными дозами эноксапарина. Риск кровотечений при этом оставался на том же уровне или снижался /59/.
- В исследовании OASIS-5 (Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes) было произведено сравнение фондапаринукса и эноксапарина при остром коронарном синдроме /60/. В группе фондапаринукса наблюдалось значительно меньшее количество летальных исходов (за первый месяц — 295 против 352; р = 0,02; за 6 месяцев — 574 против 638; р = 0,05).
- В исследовании OASIS-6, в котором принимали участие больные STEMI, в большинстве своем не прошедшие ЧКВ, фондапаринукс приводил к значительному снижению смертности и частоты повторных инфарктов при отсутствии увеличения частоты кровотечений и инсультов /61/.
- Gibbons с коллегами подчеркнули, что специфическая активность фондапаринукса против фактора Ха, в сравнении с аналогичной, а также антитромбиновой активностью эноксапарина, может отвечать за более безопасный профиль препарата /59/. Фондапаринукс ингибирует фактор Ха внутри кровяного сгустка, что предотвращает прогрессирование развития тромба и усиливает эффективность антикоагуляции, однако при этом он не ингибирует функцию тромбоцитов, что увеличивает безопасность применения /59/
- В этих крупных РКИ было подтверждено значение фондапаринукса как ведущего антитромботического лекарственного средства лечения ОКС /60, 61/. В настоящее время не существует доказательств меньшей эффективности фондапаринукса по сравнению со стандартным гепарином и НМГ в терапии ОКС.
- Большими преимуществами фондапаринукса служат введение один раз в сутки и отсутствие необходимости подбора дозы /62/.
- Пероральные ингибиторы тромбина в настоящее время проходят испытания. Специфические ингибиторы тромбина и ликвидаторы содержимого атеросклеротических бляшек могут стать важным дополнением к средствам лечения ОКС.