На поверхности каждого тромбоцита присутствует около 75 ООО гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa. Антагонисты этих рецепторов блокируют финальных этап агрегации тромбоцитов — присоединение фибриногена к гликопротеиновым рецепторам. Блокада этих рецепторов предотвращает агрегацию тромбоцитов, вызываемую тромбином, тромбоксаном А2, АДФ, коллагеном и катехоламинами, а также активацию тромбоцитов при повреждении стенки. Свойства антитромбоцитарных препаратов приведены в табл. 19.3. Тромбоциты могут активироваться при содействии целого ряда агонистов (тромбин, адреналин, коллаген, тромбоксан, серотонин, АДФ, фактор Вил- лебранда и т. д.) с помощью различных сигнальных путей активации рецепторов /32/. Агрегация тромбоцитов и необходимость формирования большого количества связей в белом тромбе требует активации финального пути, опосредованного с помощью гликопротеиновых (ГП) IIb/IIIa-рецепторов, связывающих фибриноген, а при повреждении сосудов — и фактор Виллебранда. Необходимо учитывать, что тромбоциты могут активироваться с помощью многих механизмов, но агрегация происходит с помощью единственного пути — активации ГП Ilb/IIIa-рецепторов.
Ori Ben-Yehuda подчеркнул, что, несмотря на рекомендации Американского кардиологического колледжа/Американской ассоциации сердца (АСС/АНА), использование блокаторов тромбоцитарных рецепторов ГП IIb/IIIa у больных NSTEMI составляет только около 20% ввиду существенного риска развития кровотечений и отсутствия данных о времени начала терапии. К тому же в будущем развитие применения блокаторов тромбоцитарных рецепторов IIb/IIIa будет замедлено вследствие увеличения использования клопидогреля в качестве альтернативного антитромбоцитарного фактора с доказанной эффективностью, а также развития прямых ингибиторов тромбина, включая бивалирудин и фондапаринукс, которые снижают риск развития кровотечений /34/. Блокаторы ГП рецепторов увеличивают время кровотечения и могут приводить к развитию кровотечений из слизистых и в местах инъекций, особенно у больных, получающих гепарин. Повышение частоты кровотечений и необходимости гемотрансфузий являются существенным недостатком.
Блокаторы тромбоцитарных ГП рецепторов, применяемые внутривенно, представлены абциксимабом, тирофибаном и эптифибатидом.
При данной терапии необходимо назначение низкой дозы низкомолекулярных гепаринов, а также уделять внимание местам инъекций. Важно отметить, что абциксимаб «парализует» тромбоциты, присутствующие в организме только в момент введения, но не воздействует на вновь образовавшиеся. Однако пероральные препараты обладают системным эффектом и поэтому могут быть выведены только с помощью гемодиализа. Это является существенным недостатком новых пероральных препаратов, которые в настоящее время проходят исследование. Клинические испытания не показали преимуществ использования пероральных препаратов /35/.
В исследовании SYMPHONY (Sibrafiban versus Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-Acute Corana- ry Syndromes) было обнаружено, что сибрафибан не является более эффективным препаратом, чем аспирин, и приводит к увеличению смертности, в том числе внезапной смерти (30%) /35/.
Название препарата: Абциксимаб
Торговые наименования: ReoPro
Доза: При планировании ЧКВ в течение ближайших суток
Назначьте в/в болюсно 0,25 мг/кг в течение как минимум 1 мин, затем сразу вводить в/в капельно со скоростью 0,125 мкгДкг х мин), продолжать 18-24 ч (максимально — 10 мкг/мин); завершить через 1 ч после ЧКВ. Период полураспада 10-30 мин
Во время инфузии абциксимаба необходимо поддерживать АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) на уровне 60-85 с с помощью приема аспирина в дозе 325 мг и в/в введения гепарина. Безопасность такой терапии была исследована только при комбинированном назначении гепарина и аспирина. В исследованиях CAPTURE (Chimeric 7ЕЗ Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina) /36/, EPIC (Evaluation of 7E3 for the Prevention of Ischemic Complications) /37/ и EPILOG (Evaluation of PTCA to Improve Long-Term Outcome with Abciximab Glycoprotein IIb/IIIa Blockade) /38/ абциксимаб снижал частоту заболеваемости и смертности. Препарат никогда не назначался пациентам с ОКС, не подвергающимся ЧКВ. В исследовании GUSTO (Global Use of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Arteries) не было отмечено эффективности препарата. Некоторые считают результаты этого исследования неожиданными, однако они не учитывают тот факт, что препарат использовался неправильно. Anderson с соавт. /40/ показали, что данный препарат спасает жизни, снижает смертность в популяции больных ОКС, которым требуется ЧКВ, при соблюдении правильных показаний.
Введение абциксимаба в лаборатории применяется для пациентов, которые своевременно не получили ГП IIb/IIIa-блокаторы.
Блокаторы ГП IIb/IIIa остаются препаратами выбора у больных
STEMI, которым выполняется ЧКВ. (Лекарственная терапия должна назначаться до выполнения катеризации.)
В исследовании ESPRIT (Enhanced Supression of the platelet Ilb/IIIa receptors with Integrilin Therapy) /41/ было показано, что при введении эптифибатида в течение первых 48 ч относительный риск развития смерти, ИМ и необходимость экстренной реваскуляризации снижались на 40% (р = 0,0015). Исследование было закончено досрочно после того, как были обработаны данные о 2064 пациентах, показавшие выраженную эффективность и безопасность эптифибатида. Доза препарата в исследовании составляла 180 мкг/кг в/в болюсно, после чего препарат назначался капельно со скоростью 2 мкгДкг х мин), а затем снова болюсно 180 мкг/кг через 10 мин после первого введения. При исследовании препарата наблюдалась тенденция к увеличению риска развития кровотечений.В исследовании PURSUIT (In the Platelet Ilb/IIIa Underpinning the Receptor for Suppression of Unstable Ischemia Trial) /42/ применение препарата приводило к выраженным положительным результатам среди пациентов, подвергающихся ЧКВ в течение первых 72 ч (р - 0,01), однако без ЧКВ эффективности не наблюдалось в течение 30 дней применения .|
Название препарата: |
Эптифибатид |
|
Торговые наименования: |
Integrilin |
|
Форма выпуска: |
в/в болюсно перед ЧКВ |
|
Доза: |
|
Название препарата: Тирофибан
Торговые наименования: Aggrastat
Доза: Двухэтапное введение: 0,40 мкгДкг х мин) в течение 30 мин, затем 0,1 мкгДкг х мин) до 48-108 ч
период полураспада -2ч
При мета-анализе этих трех препаратов, использовавшихся, за исключением абциксимаба, при ЧКВ в течение первых 24 ч, было показано отсутствие увеличения продолжительности жизни больных, не страдающих сахарным диабетом /43/.
В большинстве медицинских учреждений США средняя стоимость лечения больного с массой тела 75 кг абциксимабом составляет $1350, тирофибаном — $350. Такая разница в стоимости связана с различной эффективностью этих двух препаратов, что и было доказано в исследовании TARGET (Do Terafibam and ReoPro Give Similar Efficacy Trial).
Пациенты в этом исследовании получали либо тирофибан, либо абциксимаб перед проведением ЧКВ или стентирования. Первичные конечные точки (смерть, нелетальные ИМ, необходимость экстренной реваскуляризации в течение 30 дней) имели место у 7,6% пациентов из группы тирофибана по сравнению 6,0% из группы абциксимаба, что демонстрирует преимущество последнего (р = 0,038) /44/. Разница в частоте развития ИМ в группах тирофибана и абциксимаба оказалась значительной (6,9 и 5,4% соответственно; р = 0,04). Абциксимаб был эффективен вне зависимости от возраста, пола, наличия или отсутствия сахарного диабета, наличия или отсутствия профилактики клопидогрелем. В исследовании было показано, что тирофибан дает меньшую защиту от развития осложнений ИБС, чем абциксимаб /44/.
Механизмы антагонизма ГП IIb/IIIaa-рецепторов у тирофибана и абциксимаба значительно различаются, что может иметь свои проявления. Тирофибан представляет собой небольшую непептидную молекулу с коротким периодом полувыведения и обладает выраженным сродством к рецепторам ГП Ilb/IIIa. Абциксимаб является крупным моноклональным антителом, действующим против интегрина Р3, имеет длинный период полувыведения и способен связываться с рецепторами интегрина <хуРз (виронектин), присутствующими на эндотелиальных и гладкомышечных клетках, и лейкоцитарными рецепторами интегрина «мРг* Таким образом, только абциксимаб обладает способностью влиять на взаимодействие тромбоцитов с эндотелиальными клетками и лейкоцитами, что и было продемонстрировано в нескольких исследованиях /45-48/, при этом оба препарата эффективно блокируют взаимодействие между тромбоцитами на финальном этапе агрегации.
Проведение исследования PRISM-PLUS (Platelet Receptor inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and symptoms) было досрочно прекращено в группе пациентов, получавших тирофибан, ввиду значительного увеличения уровня смертности (4,6% против 1,1% для гепарина) /49/. Частота развития осложнений в течение первых 6 месяцев терапии в группе больных, получавших комбинацию тирофибана с. гепарином, была незначительно ниже, чем в группе гепарина (12,3% против 15,3%;р = 0,06) /49/.
В исследовании TACTICS-TIMI18 (Treat Angina with Aggrastat and determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy) /50/ было проведено сравнение ранних инвазионных и консервативных методик у пациентов с нестабильным коронарным синдромом и получающих лечение ингибитором ГП IIb/IIIa тирофибаном. У больных ОКС без подъема ST было отмечено превосходство инвазионного лечения. Наибольшая эффективность наблюдалась среди пациентов с острым NSTEMI и повышением уровня тропонинов, причем положительный результат использования тирофибана имел место только среди больных ОКС, подвергшихся раннему инвазионному вмешательству (см. в главе 22 результаты инвазионных и консервативных стратегий терапии в исследовании TACTICS-TIMI 18 в зависимости от уровня тропонина).