Название препарата:Клопидогрель
Торговые наименования: Plavix
Форма выпуска:
Доза:75 мг в сутки
Появление препарата привело к прекращению использования тиклопи- дина, за исключением тех стран, где клопидогрель недоступен.
Клопидогрель является аналогом тиклопидина и ингибирует агрегацию тромбоцитов с помощью подавления АДФ-индуцированной активации тромбоцитов. Как и тиклопидин, клопидогрель является производным тие- нопиридина. Эти препараты также являются селективными антагонистами АДФ-индуцированной активации тромбоцитов и подавляют связывание тромбоцитов с фибриногеном. Препарат более эффективен, чем тиклопидин, но обладает в 4 раза большей токсичностью.
Клинические испытания клопидогреля
В исследовании CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk for Ischemic Events) /22/ клопидогрель показал значительно большую эффективность, чем аспирин (р = 0,045). Этот препарат можно применять в случаях, когда нельзя использовать аспирин вследствие тяжелых побочных эффектов.
Препарат показан для профилактики атеросклеротических осложнений (ИМ, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) среди пациентов, страдающих атеросклерозом и недавно перенесших инсульт. При использовании клопидогреля частота развития желудочно-кишечных кровотечений составила 2% против 2,7% для аспирина. Частота развития внутричерепных кровоизлияний для клопидогреля составила 0,4%, для аспирина — 0,5%. В исследовании CAPRIE у шести пациентов, принимавших клопидогрель, и у двух пациентов, принимавших аспирин, было зарегистрировано развитие нейтропении (< 450), однако у двух из шести пациентов, получавших клопидогрель, число нейтрофилов снизилось до нуля.
В редких случаях при использовании клопидогреля может развиваться тромботическая тромбоцитопения, которая являлась серьезным осложнением при применении тиклопидина /23/ и требует соблюдения предосторожности.
После исследования CURE (Clopidogrel Unstable Angina to Prevent Rec- current Events) было сделано заключение, что клопидогрель эффективен при остром коронарном синдроме (ОКС) без элевации сегмента ST (NSTEMI). Однако среди пациентов, получавших лечение клопидогрелем, был велик риск развития сильных кровотечений — из каждой, тысячи шести пациентам требовалось переливание крови /24/. Появление препарата заменило использование тиклопидина в целях предотвращения окклюзии стентов /25/, при этом требуется назначение нагрузочной дозы.
В исследовании CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) было показано, что применение клопидогреля, начиная с 6-24 часов до ЧКВ и впоследствии в течение года, в комбинации с аспирином приводило к значительному снижению частоты кардиологических осложнений?
В исследовании PCI-CLARITY (PCI-Clapidogrel as Adjuntctive Reperfusion Therapy) /27/ было окончательно показано, что клопидогрель значительно снижал частоту ИМ, инсультов, сердечно-сосудистую смертность после ЧКВ (34 [3,6%] против 58 [6,2%]; р = 0,08). Профилактика с помощью клопидогреля также приводила к снижению частоты ИМ и инсультов перед ЧКВ (37 [4,0%] против 58 [6,2%];р = 0,03). В целом профилактика с помощью клопидогреля приводила к значительному снижению сердечно-сосудистой смертности, частоты ИМ и инсультов при рандомизации в течение тридцати дней (70 [7,5%] против 112 [12,0%]; р = 0,01; лечение требовалось 23 пациентам). В исследовании TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) не наблюдалось значительного роста частоты развития крупных и мелких кровотечений (18 [2,0%] против 17 [1,9%]; р > 0,99).
Меры предосторожности: несмотря на рекомендации, принятые в США, большинство пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, получающих экстренное лечение клопидогрелем, нуждаются в проведении АКШ, которое должно выполняться в период не более пяти дней от начала лечения. При выполнении вмешательства после пяти дней возрастает риск необходимости увеличения объема гемотрансфузии.
В исследовании COMMIT/CCS-2 (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial/ Second Chinese Cardiac Study) /28/ больные острым инфарктом миокарда получали аспирин и были распределены по группам: получающие клопидогрель в дозе 75 мг в сутки и получающие плацебо. В первой группе наблюдалось выраженное снижение смертности, частоты повторных инфарктов и инсультов (9,2% против 10,1%; снижение относительного риска - 9%;р - 0,02; см главу 22).
Lev с соавт. изучили роль двойной лекарственной устойчивости /29/ и обнаружили, что вне зависимости от определения резистентности к аспирину около 50% больных также резистентны к клопидогрелю, также около 20% аспиринчувствительных пациентов были невосприимчивы к клопидогрелю (ps 0,02) /29/.
Lev с коллегами подчеркнули важность низкой частоты чувствительности к клопидогрелю среди аспиринрезистентных пациентов, так как клопидогрель является альтернативной терапией у таких больных. В таком случае необходим поиск и исследование других тромбоцитарных ингибиторов, воздействующих на дополнительные мишени (не на циклооксигеназу-1 и P2Y12).
Исследование CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance) /30/ показало, что комбинация клопидогреля с аспирином у больных ИБС не является более эффективной, чем просто аспирин, в отношении снижения частоты ИМ, инсультов и сердечно-сосудистой смертности.
- Gebel указывает на недостаточность доказательств, полученных в клинических исследованиях, о превосходстве клопидогреля в сочетании с аспирином или без него в отношении профилактики инсультов над лечением с помощью одного аспирина.
- Возможно, что увеличение риска кровотечений при терапии с использованием комбинации клопидогреля с аспирином нивелирует не слишком значительное снижение риска осложнений. Комбинация аспирина с пролонгированной формой дипйрида- мола, напротив, снижает риск повторных инсультов значительно сильнее (относительное снижение риска 23%), чем просто аспирин. Существующие данные клинических исследований подтверждают эффективность такой комбинации в отношении предотвращения вторичных сердечно-сосудистых осложнений после инсультов и ТИА и не показывают эффективности комбинации аспирина с клопидогрелем /31/ (см. обсуждение исследования