Гены, кодирующие гликофорины

Синтез гликофоринов контролируют гены GYPA, GYPB и GYPE, расположен­ные на хромосоме 4 (4q28.2-q31.1).

Ген GYPA имеет размер 40 тыс. пн и состоит из 7 экзонов (табл. 6.3, рис. 6.2). Экзон 1 контролирует синтез большей части лидер-пептида. Экзон 2 величиной 30 тыс. пн контролирует оставшуюся часть лидер-пептида и первые 26 амино­кислот экстрацеллюлярного домена. Экзоны 3 и 4 кодируют экстрацеллюляр­ный домен, 5 - трансмембранный. Экзон 6 и небольшая часть экзона 7 контро­лируют синтез цитоплазматического домена гликофорина А, другая, большая часть экзона 7, не транслируется.

Таблица 6.3

Структура генов GYPA, GYPB и GYPE

Ген GYPB состоит из 6 экзонов, среди которых 1 представляет собой псев­доэкзон (см. рис. 6.2). Экзоны 1 и 2 GYPB почти идентичны экзонам 1 и 2 гена GYPA. Экзон 4 GYPB, имеющий высокую степень гомологии с экзоном 4 GYPA, кодирует антигены S и s. Экзоны 5 и 6 кодируют С-терминальную цепь, часть экзона 6 не транслируется (Storry и соавт. [237]). Псевдоэкзон 'ЩЁ не транс­лируется р-за мутации в участке сплайсинга, поэтому гликофорин В не со­держит фрагмента пептидной цепи, имеющегося на гликофорине А в позиции 27-58. Трансляция псевдоэкзона ¥ВЗ происходит в редких случаях, когда в него в результате рекомбинации включен фрагмент GYPA с активным участком сплайсинга (Stony и соавт. [237]).

Ген GYPE включает 4 экзона и 2 псевдоэкзона, обозначаемые буквой *F (см. рис. 6.2). Он непосредственно не кодирует каких-либо серологически опре­деляемых продуктов на мембране эритроцитов, однако, как полагают ряд ав­торов, участвует в рекомбинации генов, что приводит к возникновению новых антигенных свойств (Fuknda [72], Huang и соавт. [97], Khalid и соавт. [130], Palacajornsuk [182]).

Гены GYPA, GYPB и GYPE более чем на 90 % гомологичны. Различия между ними выявлены в транслируемых участках. Исследование, выполненное Kudo и соавт. [134], позволило установить, что продуктом гена GYPE является пептид­ная цепь из 78 аминокислот. Экстрацеллюлярный домен гликофорина Е, несу­щий антигены М, S или s, имеет мол. массу 17 ООО и включает 58 аминокислот с 11 О-гликанами.

Три гена расположены в последовательности 5' GYPA - GYPB - GYPB - 3' и гомологичны от фланкирующего участка 5' до повторяющейся последователь­ности Alu (Huang и соавт. [97]).

Полиморфизм антигенов системы MNS обусловлен как точковыми мутациями (заменой одного нуклеотида) (табл. 6.4, рис. 6.3), так и более сложными генетическими феноменами: делецией одного или более экзонов, гибридизацией различных участков генов GYPA, GYPB с фрагментами гена GYPE (табл. 6.5). В ряде случаев наблюдали кроссинговер, имеющий неполный характер.

Рекомбинации иногда затрагивают псевдоэкзоны и фрагменты нитро­нов GYPA, GYPB и GYPE, в результате чего вновь появившаяся генетиче­ская структура может создавать антигенные варианты (Huang и соавт. [97]). Обнаружены варианты гибридных генов: GYP(A-B-A), GYP(B-A-B), GYP(B-А-В-А), GYP(A-E-A) и др. Их трансляция приводит к заменам аминокислот в различных позициях. Вновь образовавшиеся пептидные цепи одного и того же типа, например GYP(A-B-A), могут отличаться друг от друга. Отдельные фрагменты цепей гликофоринов с измененной последовательностью ами­нокислот оказываются иммуногенными. Фенотипически это проявляется в виде качественно новых, как правило, редких антигенов системы MNS, ко­торые распознаются специфическими антителами (Huang и соавт. [97, 99, 101-107]). Новые последовательности аминокислот влияют на гликозилирова-ние гликофоринов, что приводит к появлению новых редких специфичностей и сказывается на экспрессии антигенов М, N, S и I Один из вариантов гибри-щщ0^а^етъ приведен на рис. 6.4.

Молекулярная основа полиморфизма антигенов системы MN

Генетическая основа нулевых фенотипов MNS. Стрелки указывают на участки генов гликофоринов, под­вергшиеся делеций (по Daniels [56]). ¥ - псевдогены глико­форинов В и Е.

Рекомбинация локусов GYPA и GYPB с образованием гибридного гена GYP(B-A-B). Черными прямоугольниками обозначены экзоны гена гликофорина А, заштрихованны­ми - гена гликофорина В. Белый прямоугольник, обрамленный пунктиром, - псевдоэк­зон ¥ВЗ, частично вовлеченный в гибридный продукт ВЗ/АЗ.

Подсистема Мильтенбергер (варианты гликофоринов и ассоциированных с ними редких антигенов MNS)