Подобно тому, как это имеет место в системе АВО, продуктом генов локуса Р являются не сами антигены, а гликозилтрансферазы. Антигены, распознаваемые специфическими антителами, образуются в результате присоединения углеводных группировок к терминальным участкам субстрата-предшественника. Возникновение нулевого фенотипа р связано с мутациями гена a4Gal-T(табл. 7.3).
Таблица 7.3
Молекулярная основа фенотипа р*
|
Позиция нуклеотидных и аминокислотных замен |
Популяция |
|
Экзон 2 С 752 Т, Pro 251 Leu; G 903 С, Pro 301 Pro |
Японцы |
|
Экзон 2 A 109 G, Met 37 Val; С 752 T; Pro 252 Leu; G 987 A, Thr 329 Thr |
Японцы |
|
Экзон 2 T 548 A, Met 183 Lys |
Шведы |
|
Экзон 2 T 548 A, Met 183 Lys; 987 G > A, Thr 329 Thr |
Шведы |
|
Экзон 2 G 560 A, Gly 187 Asp |
Шведы |
|
Экзон 2 G 783 A, Trp 261, возникновение стоп-кодона |
Японцы |
|
Экзон 2 237-239 делеция СТТ, делеция Phe 81 |
Японцы |
|
Экзон 2 1029-1030 ins С, изменение рамки считывания с образованием продукта, состоящего из 92 дополнительных аминокислот |
Японцы |
* По Reid, Lomas-Francis [136].
Pk -синтаза
Ген a4Gal-Tl9 обусловливающий фенотипические различия Р1иР2, картирован на хромосоме 22 (22ql3.2). В этом регионе секвенирован участок, кодирующий а1,4-галактозилтрансферазу, которая присоединяет галактозу к лак-тозилцерамиду (глобозиду 2) с образованием глоботриозилцерамида (глобозида 3), или антигена Pk(Gb3) (Furukawa и соавт. [50], Steffenson и соавт. [155]). Ген a4Gal-Tl представлен двумя экзонами, его гомологи, помимо млекопитающих, найдены у насекомых и растений (Keuch и соавт. [79]).
Р-синтаза
В последние годы удалось картировать и клонировать ген, кодирующий трансферазу p3GalNAc-Tl. Указанный фермент обеспечивает присоединение iV-ацетилгалактозаминового остатка к глобозиду 3 (Рк), в результате чего происходит превращение вещества Ц в антиген Р (Almeida и соавт. [4, 5],
Kijimoto-Ochiai и соавт. [82], Okajama и соавт. [129]). Ген p3GalNAc-Tl независим от других групповых антигенов крови, он представлен одним экзоном, расположенным в позиции 3q25. Последнее послужило основанием присвоить антигену Р статус групповой системы эритроцитов - GLOB (028) [136]. Вещество Р присутствует в различных тканях организма: головном мозге, миокарде, легких, тестикулах, почках, печени, селезенке, желудке, плаценте. Степень экс-|ессии в органах варьирует в широких пределах.
Р1-синтаза
Считается, что Р1-синтаза представляет собой разновидность а1,4-галакто-зилтрансферазы, которая способна превращать параглобозид в антигенную субстацию PI (Furukawa и соавт. [50], Steffenson и соавт. [155]) и, возможно, р (Iizuka и соавт. [64]).
Предложены 2 генетические модели биосинтеза вещества PI, Р и ассоциированных с ними антигенов, которые в той или иной мере объясняют зависимость Рр-фенотипа от синтеза глобозидов и параглобозидов (Fletcher и соавт. [45], Kundu и соавт. [89] и др.).
Одна из моделей, предложенная Graham и Williams [51], предполагает существование 2 локусов: Р и Р1.
Локус Р1 представлен тремя аллелями - Рк, Рки р:
- Рк кодирует а1,4-галактозилтрансферазу, которая превращает параглобозид и лактозилцерамид в вещества Рк и Р1;
- Р*кодирует а1,4-галактозилтрансферазу, способную преобразовать лактозилцерамид в вещество Рк;
- р - молчащий аллель, в присутствии которого антигены Рк и Р1 не образуются.
Локус Р представлен двумя аллелями: Р+ и Р~, последний из них - молчащий.
Согласно этой модели, у родителей р х Р2 не должно быть детей с группой Р1? что подтверждено результатами посемейных исследований.
Naiki и Marcus [124] предложили трехлокусную модель: Р, Рк и Р1 с вариантом Р7+. Эта модель допускает возможность рождения детей с группой ?{ у родителей р х Р2. Однако в действительности такой комбинации ни разу не наблюдали. Предположение о сцепленности генов Рк и Р1 на хромосоме не подтвердилось в экспериментах по секвенированию региона 22ql3.2 генома человека (Steffenson и соавт. [155]).